JEB-də hava yolu xəstəliklərinin müalicəsi

Tədqiqatçılar layihənin planlaşdırıldığı kimi irəlilədiyini bildirirlər. Bu iş biopsiyalardan hüceyrələri laboratoriyada daha səmərəli şəkildə yetişdirməklə, çapıqların qarşısını almaq üçün yeni genetik yanaşmalar hazırlamaqla və bir gün klinik olaraq istifadə edilə biləcək metodlara diqqət yetirməklə EB üçün hüceyrə və gen terapiyalarını daha da yaxınlaşdırır.

Tədqiqat rəhbəri:

Dr Hynds kök hüceyrə biologiyası və tənəffüs yolu epitelinin in vitro və in vivo modelləri üzrə ixtisaslaşmış epitelial hüceyrə bioloqudur.

Müraciət edən:

Cənab Butler Great Ormond Street Xəstəxanasında Qulaq, Burun və Boğaz cərrahının məsləhətçisidir. Cənab Butler tənəffüs yolları toxuma mühəndisliyi üzrə fəlsəfə doktoru dərəcəsini bitirib və klinik praktikası çərçivəsində epidermoliz büllozanın hava yolu təzahürləri olan xəstələri müalicə edir.

İlə əməkdaşlıq:

Dr Gabriela Petrof, Prof Anna Martinez, Prof John McGrath, Prof Sam Janes, Prof Claire Booth.

"Təklif etdiyimiz terapiya yüksək innovativdir və tənəffüs yolunda potensial müalicəvidir."

- Dr Robert Hynds

Başlıq: Birləşən epidermoliz bülloza hava yolu xəstəliyi üçün hüceyrə və gen terapiyasına doğru

EB-də tənəffüs yolu simptomları ilə bağlı az tədqiqat aparılmışdır, bu da tənəffüs yolu xəstəliklərini inkişaf etdirən uşaqlar üçün mövcud terapevtik seçimləri məhdudlaşdırır. Great Ormond Street Xəstəxanasında apardığımız araşdırmalar müəyyən bir gendə - LAMA3-də olan variantların adətən EB hava yolu xəstəliyi ilə əlaqəli olduğunu müəyyən etdi. Laboratoriyada tənəffüs yollarının hüceyrələrini böyütməklə və onları (aktivləşdirilmiş) virusla yoluxduraraq LAMA3 geninin funksional surətini əlavə etməklə yeni terapiya hazırlamağı hədəfləyirik. Virus tənəffüs yollarının hüceyrələrinə inteqrasiya edildikdə, onlara LAMA3 zülalını yaratmağa imkan verir və funksiyalarını bərpa edir. Nəhayət, planımız bu dəyişdirilmiş hüceyrələri fərdi xəstələrin tənəffüs yollarına köçürməkdir və ilkin məlumatlarımız bu yanaşmanın laboratoriyada işlədiyinə dair sübutlar təqdim edir. Bizim yanaşmamızı klinik tətbiqə yönəltmək üçün bu layihə əsas təhlükəsizlik və effektivlik meyarlarına cavab verən, klinik istifadə üçün uyğun bir virus hazırlayacaq. Birincisi, biz virusumuzu "normal" miqdarda LAMA3 zülalı istehsal etmək üçün optimallaşdıracağıq və LAMA3-ün həddindən artıq və ya səhv ifadəsinin təsirləri olduğu üçün LAMA3 ifadəsini normal olaraq qeyri-EB hava yollarında LAMA3 istehsal edən hüceyrə növləri ilə məhdudlaşdıracağıq. məlum deyil. İkincisi, bu optimallaşdırılmış yanaşmanın təhlükəsiz olub-olmadığını hüceyrə yapışmasını, digər hüceyrə növlərinə çevrilmə qabiliyyətini və virusun genomla inteqrasiyasını araşdıraraq yoxlayacağıq. Nəhayət, biz LAMA3 ilə düzəldilmiş hüceyrələrin korreksiya edilməmiş hüceyrələrdən üstün olub-olmadığını araşdırmaq üçün EB modelindən istifadə edəcəyik, çünki bu, xəstələrdə gələcək cərrahi yanaşmalar haqqında məlumat verəcəkdir.

Təklif olunan işin əsas faydası EB-də tənəffüs yolu simptomları olan xəstələr üçün olacaqdır. Çox vaxt LAMA3 variantları olan xəstələrdə, məsələn, daha çox yayılmış LAMB3 variantları olan xəstələrə nisbətən daha az şiddətli dəri simptomları olur və buna görə də tənəffüs yollarında çətinliklər onların əsas klinik narahatlığını ifadə edir. Bu xəstələr üçün mütərəqqi tənəffüs yolu xəstəliyi və nəticədə tənəffüs yollarının obstruksiyası müalicə olunmaz hala gələ bilər. Təklif etdiyimiz terapiya bu kiçik, lakin klinik cəhətdən çətin olan xəstələr qrupu üçün yüksək innovativ və potensial müalicəvidir (tənəffüs yolu daxilində). Bu layihə çərçivəsində inkişaf etdirəcəyimiz virus "tənəffüs yoluna spesifik" deyil və daha sonra LAMA3 tərəfindən idarə olunan JEB-dən təsirlənən digər orqan sahələrini müalicə etmək üçün istifadə edilə bilər, məsələn, bu xəstə qrupunda dəri, yemək borusu və gözlər əlavə olaraq təsirlənə bilər. Bundan əlavə, hüceyrə transplantasiyası baxımından əldə edəcəyimiz bilik EB-də bütün hüceyrə terapiyaları (və bütün hava yolu hüceyrə müalicələri, məsələn, kistik fibroz kimi digər xəstəliklərdə) üçün yüksək informativ olacaqdır; az sayda LAMA3 ilə düzəldilmiş hüceyrələr tənəffüs yolundakı hüceyrələri geridə qoya bilsə, geniş hava yolu əməliyyatına ehtiyac olmaya bilər.

Bu layihə, boğazlarında nəfəs almalarına təsir edən simptomlardan əziyyət çəkən EB xəstələrinə yönəlmişdir.

Bu yuxarı tənəffüs yolları problemləri nisbətən nadirdir, lakin bəzi xəstələr üçün onlar çox ağırdır və hətta həyati təhlükə yarada bilər. Bu uşaqlar üçün tənəffüs yollarının astarlarının kövrəkliyi şişkinlik, suluqlar və yaralar deməkdir. Zamanla çapıq toxuması onların tənəffüs yollarının daralmasına və nəfəs almaqda çətinlik çəkməsinə səbəb ola bilər. Təəssüf ki, hazırda çox az müalicə variantı mövcuddur.

Yeni bir müalicə yanaşması təqdim etmək üçün hüceyrə və gen terapiyasını birləşdirməyə çalışırıq. EB (və hüceyrə terapiyası) üzrə tədqiqatlar xəstə biopsiyalarından yetişdirilən dəri və tənəffüs yolları hüceyrələrinə əsaslanır, lakin bu hüceyrələri laboratoriyada yetişdirmək çox vaxt çətindir və bu da tək bir nümunədən aparıla bilən tədqiqatların miqdarını məhdudlaşdırır. Fərdi biopsiyalardan istifadə edərək daha çox tədqiqatın aparılmasına imkan yaratmaq üçün istifadə etdiyimiz hüceyrə kulturası şərtlərini dəyişdirə bildik və bu da tədqiqatçılara EB haqqında daha çox məlumat əldə etməyə kömək edərkən xəstələr üçün təkrarlanan prosedurlara ehtiyacı minimuma endirdi.

Bu işin vacib bir hissəsi terapevtik genlərin tənəffüs yolları hüceyrələrinə çatdırılmasının təkmilləşdirilməsidir. Terapevtik genin yalnız düzgün hüceyrələrdə və düzgün səviyyədə aktiv olmasını təmin edən genetik "açarları" (promotorlar adlanır) sınaqdan keçiririk. Bu vacibdir, çünki həddindən artıq və ya zəif idarə olunan gen aktivliyi arzuolunmaz təsirlərə səbəb ola bilər. Bu genetik nəzarət elementlərini təkmilləşdirməklə gələcək gen terapiyalarını həm daha təhlükəsiz, həm də daha effektiv etməyi hədəfləyirik. Eyni zamanda, genetik modifikasiya tələb etməyən və buna görə də yaxın müddətdə klinik istifadəyə daha asan çevrilə bilən zülal əsaslı müalicə yanaşmalarını da araşdırırıq.

Ümumilikdə, layihə planlaşdırıldığı kimi irəliləyir və laboratoriyada hüceyrə kulturasını təkmilləşdirməklə, çapıqların qarşısını almaq üçün yeni genetik yanaşmalar hazırlamaqla və bir gün klinik olaraq istifadə edilə biləcək metodlara diqqət yetirməklə bizi EB üçün hüceyrə və gen terapiyalarına daha da yaxınlaşdırır. (26 yanvar tarixli irəliləyiş hesabatından.)