Bütün EB növləri üçün sadələşdirilmiş genetik test

Ölkələrinin ən böyük pediatriya müəssisəsində və Cənub-Şərqi Asiyada genetik xəstəlikləri olan uşaqlar üçün xromosom mikroçip testi təklif edən ilk müəssisədə çalışan tədqiqatçılar iki EB xəstəsində genetik dəyişiklikləri uğurla müəyyən ediblər və daha üçü üzərində işləyirlər.

Tədqiqatçılar EB xəstələrinin diaqnostikası və idarə edilməsində yerli həkimlərlə işləmək üçün müxtəlif Cənub-Şərqi Asiya ölkələrinə səfər ediblər. Onlar köhnə, qısa oxunan ardıcıllıq texnologiyası tərəfindən qaçırılan genetik dəyişiklikləri aşkar etmək üçün daha yeni, uzun müddət oxunan ardıcıllıq texnologiyasından istifadə edirlər.

Aparıcı tədqiqatçı: Dr Tan, Viskonsin-Madison Universitetində Elmlər üzrə Magistr dərəcəsi və Molekulyar və Hüceyrə Biologiyası İnstitutundan PhD dərəcəsi ilə molekulyar genetik kimi təhsil alıb.

Tədqiqatçı: Dr Koh genetik dəri xəstəlikləri, o cümlədən EB ilə xüsusi maraqlanan pediatrik dermatoloqdur. O, DEBRA Sinqapurun qurulmasına kömək etdi və tez-tez EB olan xəstələri idarə etmək üçün bölgənin digər pediatrik dermatoloqları ilə əməkdaşlıq edir.

“Bəzi hallara klinik diaqnoz qoyula bilsə də, üst-üstə düşən və yaşa bağlı təqdimatlar konkret tipin dəqiq diaqnozunu qoymağı çətinləşdirir. EB-də genetik diaqnozun əldə edilməsi spesifik alt tipin dəqiq diaqnozunu qoymağa imkan verəcək ki, bu da uzunmüddətli proqnoz və simptomların düzgün idarə edilməsi üçün vacibdir... Genetik mutasiyanın müəyyən edilməsi həm də ağır hallarda prenatal testlər və bioloji testlərin ailəvi testləri üçün vacibdir. qohumları ilə əlaqə saxlayır və ailə planlaşdırılması ilə bağlı qərarlar qəbul edir”.

– Doktor Tan

Qrant adı: Uzun müddət oxunan ardıcıllıqla epidermoliz büllozunun genetik diaqnozunun təkmilləşdirilməsi.

Epidermoliz Bullosa (EB) dərinin kövrəkliyi ilə xarakterizə olunan, kiçik travma zamanı qabarcıqlara və eroziyaya səbəb olan nadir bir xəstəlikdir. Müəyyən EB növlərində çapıqlar blisterlərə və eroziyalara görə baş verə bilər. Dəridən başqa, EB ağız, yemək borusu, mədə-bağırsaq sistemi, sidik yolları və gözlər kimi epitellə örtülmüş selikli qişalara da təsir edə bilər. Bu toxumalarda çapıqlar əmələ gələ bilər ki, bu da striktura kimi əlavə fəsadlara səbəb olur. EB həmçinin anemiya, zəif böyümə və ortopedik problemlər kimi digər ağırlaşmalara, həmçinin skuamöz hüceyrəli karsinoma kimi bəzi dəri xərçəngləri riskinin artmasına səbəb ola bilər. EB-nin bütün dörd əsas növü (EB simpleks, qovşaq EB, distrofik EB və Kindler sindromu) genetik anormallıqlardan qaynaqlanır.

EB ciddilik spektri və üst-üstə düşən təqdimatlarla klinik cəhətdən heterojen olduğundan, xüsusilə həyatın ilk illərində əsas növləri, eləcə də 30-dan çox klinik alt tipləri ayırd etmək çətin ola bilər. Uzunmüddətli nəticələrin proqnozlaşdırılmasına və müvafiq müalicəyə rəhbərlik etməyə kömək etmək üçün qəti diaqnoz üçün molekulyar təsdiq edilməlidir. Genetik testlər vasitəsilə müsbət nəticə əldə etməkdə müvəffəqiyyət nisbəti tək genli Sanger və ya çox genli qısa oxunan ardıcıllığın mövcud üsulları üçün 50-90% arasında dəyişir. Uzun müddət oxunan ardıcıllıq çoxlu EB genlərini araşdırmaq üçün geniş şəkildə istifadə edilməmişdir. Nanopore uzun oxunma texnologiyası DNT-nin uzun fraqmentlərini ardıcıllıqla sıralaya bilər ki, bütün genin daha tam ardıcıllığı daha dəqiq diaqnozu təmin edərək, əsas genetik mutasiyaların aşkarlanmasında daha yaxşı nəticə verə bilər.

Müxtəlif növ EB-nin klinik xüsusiyyətləri üst-üstə düşə bilər və tez-tez həyatın erkən dövründə diaqnostik dilemma yaradır. Erkən və dəqiq genetik testlər EB alt növünün operativ diaqnostikasına gətirib çıxara bilər ki, bu da daha yaxşı proqnozlaşdırma və təkmilləşdirilmiş idarəetmə, habelə fəsadların proqnozlaşdırılması və monitorinqini təmin edir.

Hal-hazırda, genetik test çoxlu genin və ya ekzomun (genomun gen ehtiva edən bölgələri) eyni vaxtda ardıcıllıqla ardıcıllıqla aparılır, adətən qısa fraqmentləri ardıcıllıqla sıralayır. Daha uzun fraqmentlərin (kodlaşdırılmayan bölgələr daxil olmaqla) nanopore ardıcıllığı potensial olaraq daha yüksək diaqnostik məhsuldarlıqla nəticələnə bilər və daha çox genetik variantları aşkar edə bilər. Müsbət genetik nəticə əldə etmək xəstələr üçün vacibdir. Şiddətli pediatrik hallarda, gələcək hamiləlikdə valideynlər və yardım üçün bağlanma vacibdir. Probandda genetik variantın müəyyən edilməsi həm də geniş ailə üçün riskin qiymətləndirilməsinə imkan verir. Genetik qüsur haqqında məlumat həmçinin EB-nin resessiv formaları üçün daşıyıcı testi üçün istifadə edilə bilər, burada iki qüsurlu allel hər iki valideyndən miras alınır və onların hər biri qüsurlu surət daşıyır. Prenatal və ya pre-implantasiya testləri üçün EB-nin dominant formaları üçün spontan mutasiyaları müəyyən etmək üçün genetik testlər də aparıla bilər.

EB simptomlarının altında yatan klinik xəstəliyin gedişatını daha yaxşı başa düşmək üçün, genetik məlumatları xəstəlik təqdimatları ilə daha yaxşı əlaqələndirmək üçün bir çox xəstədə müəyyən edilməli olan daha çox genetik varianta ehtiyacımız olacaq. Daha çox genetik variantların aşkarlanması həm də xəstəliyin patogenezi zamanı molekulyar proseslərin daha yaxşı başa düşülməsinə səbəb olardı ki, bu da yeni farmakoloji vasitələrin və digər müalicə üsullarının inkişafına səbəb ola bilər.

Mən genetik səbəbli xəstəliklərin əsasını aşkar etməkdə maraqlı olan bir genetikəm. Həmmüəllifimin köməkçisi EB ilə xüsusi maraqlanan bir dermatoloqdur. O, yerli EB icmasında və həmçinin regionda fəal olub, EB xəstələrinin diaqnozu və müalicəsi üzrə yerli həkimlərlə işləmək üçün digər Cənub-Şərqi Asiya ölkələrinə səyahət edib. Genetik xəstəliklərin molekulyar anomaliyalarını müəyyən etmək üçün genetik ardıcıllıqdan istifadə etmişik. Qısa oxuma texnologiyasından (məsələn, Illumina və Ion platformaları) istifadə edən növbəti nəsil ardıcıllıq artıq yaxşı qurulmuşdur və klinik praktikada standart hala gəlmişdir, lakin müəyyən edə biləcəyi genetik anomaliyaların diapazonunda məhdudiyyətlərə malikdir. Ümid edirik ki, qısa oxuma ardıcıllığı ilə əldən verilən genetik anomaliyaları, o cümlədən daha böyük silinmələri, əlavələri və təkrarlamaları aşkar etmək üçün daha yeni uzun oxuma ardıcıllıq texnologiyası üzərində işləyirik. (2024-cü ilin sentyabr ayındakı irəliləyiş hesabatından.)

Xəstəxanamız üçüncü dərəcəli xəstəxana və ölkədəki ən böyük pediatrik müəssisədir. Həm pediatriya, həm də klinik genetika sahəsində regionda liderdir və Cənub-Şərqi Asiyada genetik pozğunluqları olan uşaqlar üçün xromosom mikroarray testi təklif edən ilk xəstəxanadır. Xəstələrə vəziyyətlərini diaqnoz etməyə və idarə etməyə kömək etməyə diqqət yetiririk. Bu layihə üçün xəstələrə molekulyar diaqnoz qoymağa ümid edirik. Üst-üstə düşən simptomları və alt tipləri olan bir çox EB növü mövcuddur. Genetik test genetik səbəbi olan xəstəliklər üçün dəqiq diaqnoz üçün qızıl standart kimi qəbul edilir. Genetik təsdiqin olması fərdiləşdirilmiş idarəetməyə imkan verən gen mutasiyasının dəqiq müəyyənləşdirilməsini təmin edəcək. Genetik səbəbin müəyyən edilməsi həmçinin prenatal testə və gələcək hamiləliklərdə təkrarlanma riskinin proqnozlaşdırılmasına imkan verəcək. Hazırda əsasən tək və ya çoxlu nukleotid mutasiyalarını müəyyən edən qısa oxuma ardıcıllığı ilə əldən verilən genetik anomaliyaları aşkar etmək üçün daha yeni uzun oxuma ardıcıllığı texnologiyası üzərində işləyirik. Daha uzun ardıcıllıq oxumaları daha böyük silinmələrin, əlavələrin və təkrarlanmaların aşkarlanmasına imkan verəcək. Dəri xəstəlikləri olan xəstələrin genomik ardıcıllığı üzərində işləmişik və bu yaxınlarda Bazex-Dupre-Christol Sindromunun atipik xüsusiyyətləri olan bir ailədə böyük bir dublikat aşkarlamışıq. EB üçün iki xəstədə genetik anomaliyaları uğurla müəyyən etmişik və daha üç xəstə üzərində işləyirik. (2026-cı ilin yanvar ayındakı irəliləyiş hesabatından.)

Şəkil krediti: Milli İnsan Genomu Tədqiqat İnstitutu (NHGRI).