RDEB xərçəngini hədəf alan dərmanların skrininqi (2025)

Test edilmiş 3,135 təsdiq edilmiş dərmandan 165-nin laboratoriyada RDEB dəri xərçəngi hüceyrələrinin böyüməsini yavaşlatdığı aşkar edilmişdir. İlk 50 müxtəlif dozalarda daha diqqətlə sınaqdan keçirildi. Bu dərmanların bəziləri xərçəng hüceyrələrinin böyüməsini dayandıra, bəziləri isə laboratoriyada yetişdirilən xərçəng hüceyrələrini öldürə bilər. Ən perspektivli iki dərman indi olacaq preklinik tədqiqatlarda daha çox araşdırılır.

Tədqiqat rəhbəri:

Professor Qaret İnman CRUK Beatson Xərçəng Araşdırmaları İnstitutunun Tədqiqat Strategiyasının Direktoru və Şotlandiyanın Qlazqo Universitetinin Xərçəng Elmləri İnstitutunun Hüceyrə Siqnalının Professorudur. Onun əsas maraqları Transforming Growth Factor Beta (TGFβ) ailəsinin üzvlərinin xərçəngin inkişafı və inkişafında oynadığı rolu anlamaqdır. Onun tədqiqatları dərinin, başın və boyunun və mədəaltı vəzinin skuamöz hüceyrəli karsinomalarına yönəlib və indi resessiv distrofik epidermoliz bülloza ilə yaşayan xəstələrdə yaranan bu xərçəngləri əhatə edir.

Tədqiqatçı:

Prof Karen Blyth, CRUK Beatson İnstitutunun baş işçisi.

Əməkdaşlar:

Prof Owen Sansom, Prof Crispin Miller, Dr Leo Carlin, Dr Lynn McGarry (hamısı CRUK Beatson İnstitutunda); Dr Andrew South (Tomas Jefferson Universiteti, Filadelfiya) və Prof Irene Leigh (Queen Mary's Universiteti, London, Böyük Britaniya).

“Müəyyən edilmiş doza və planlama rejimləri olan xəstələrdə təhlükəsiz istifadəsi üçün artıq kliniki təsdiqlənmiş dərmanların təkrar təyinatı potensialı EB xəstələri üçün həyəcanverici potensiala malikdir. Burada biz FDA tərəfindən təsdiqlənmiş 3,000-dən çox dərman vasitəsinin qərəzsiz təkrar təyinatlı skrininqini həyata keçirəcəyik... Bu tədqiqatların sonunda biz boru kəmərimiz boyu 2 dərman təyin edib qəbul edəcəyik ki, bu da onların klinik sınaqlarda sürətlə tətbiqi üçün inandırıcı sübutlar təqdim edəcək. RDEB xəstələrində bu dağıdıcı xəstəliyin sonda ölümcül xərçəng komplikasiyasının müalicəsi üçün.

- Professor Qaret İnman

Qrantın adı: RDEB skuamöz hüceyrəli karsinomanın müalicəsi üçün dərmanın təkrar istifadəsi.

Resessiv distrofik epidermis büllozası (RDEB) dəridəki epidermal birləşmənin struktur bütövlüyü üçün tələb olunan anker fibrillərinin əsas komponenti olan VII tip kollageni (C7) kodlayan COL1A7 genindəki irsi mutasiyalar nəticəsində yaranır. RDEB xəstələri dərinin şiddətli kövrəkliyindən, davamlı dəri qabarcıqlarından və yaralanmalarından əziyyət çəkir və erkən başlanğıc, aqressiv və nəticədə öldürücü dəri skuamöz hüceyrəli karsinoma (cSCC) inkişaf etdirmək üçün olduqca yüksək riskə malikdirlər. RDEB cSCC, qismən xərçənglə əlaqəli fibroblastlar (CAFs) tərəfindən asanlaşdırılan xroniki iltihab, yaraların sağalması və fibrozun icazə verilən mühitində inkişaf edir. Hal-hazırda RDEB cSCC-nin patogenezi haqqında natamam bir anlayış var və hazırda klinik olaraq təsdiqlənmiş hədəflənmiş müalicə terapiyası yoxdur.

Burada biz artıq digər xəstəlik şərtləri olan xəstələrdə istifadə üçün təsdiqlənmiş 3,000-dən çox dərman vasitəsinin təkrar təyinatlı skrininqini həyata keçirəcəyik. Biz RDEB cSCC şiş hüceyrələrinin sağ qalmasını in vitro və in-vivo olaraq inhibə etmək üçün dərmanların effektivliyini qiymətləndirmək üçün nəzərdə tutulmuş ciddi addım-addım klinikadan əvvəlki boru kəmərini inkişaf etdirəcəyik və təkmilləşdirəcəyik; terapevtik istifadənin mühüm göstəriciləri. Biz şişlərin əmələ gəlməsində və dərmana reaksiyada CAF-ların əhəmiyyətini açıqlayacağıq və boru kəmərimiz boyu effektivliyini göstərən 2 dərmanı müəyyən edəcəyik.

Bu proses, dərmanların hazırlanması və təhlükəsizlik sınaqlarının çox vaxt aparan və baha başa gələn prosesinin qarşısını alacaq və RDEB cSCC terapiyası üçün klinik sınaqlarda xəstələrdə bu 2 dərmanın sürətli və təhlükəsiz tətbiqi üçün inandırıcı sübutlar təqdim edəcək.

Resessiv Distrofik Epidermis Bullosa (RDEB) dəridəki epidermal birləşmənin struktur bütövlüyü üçün tələb olunan anker fibrillərinin əsas komponenti olan VII tip kollageni (C7) kodlayan COL1A7 genindəki irsi mutasiyalar nəticəsində yaranır. RDEB xəstələri dərinin şiddətli kövrəkliyindən, davamlı dəri qabarcıqlarından və yaralanmalarından əziyyət çəkir və erkən başlanğıc, aqressiv və nəticədə öldürücü dəri skuamöz hüceyrəli karsinoma (cSCC) inkişaf etdirmək üçün olduqca yüksək riskə malikdirlər. RDEB cSCC, qismən xərçənglə əlaqəli fibroblastlar (CAFs) tərəfindən asanlaşdırılan xroniki iltihab, yaraların sağalması və fibrozun icazə verilən mühitində inkişaf edir. Hal-hazırda RDEB cSCC-nin patogenezi haqqında natamam bir anlayış var və hazırda klinik olaraq təsdiqlənmiş hədəflənmiş müalicə terapiyası yoxdur.

Burada biz artıq digər xəstəlik şərtləri olan xəstələrdə istifadə üçün təsdiqlənmiş 3,000-dən çox dərman vasitəsi ilə dərmanların yenidən təyinatlı ekranını həyata keçiririk. Biz RDEB cSCC şiş hüceyrələrinin sağ qalmasını in vitro və in-vivo olaraq inhibə etmək üçün dərmanların effektivliyini qiymətləndirmək üçün nəzərdə tutulmuş ciddi addım-addım preklinik boru kəmərini inkişaf etdiririk və təkmilləşdiririk; terapevtik istifadənin mühüm göstəriciləri. Biz şişlərin əmələ gəlməsində və dərmana reaksiyada CAF-ların əhəmiyyətini açıqlayacağıq və boru kəmərimiz boyu effektivliyini göstərən 2 dərmanı müəyyən edəcəyik. Bu proses, dərmanların hazırlanması və təhlükəsizlik sınaqlarının çox vaxt aparan və baha başa gələn prosesinin qarşısını alacaq və RDEB cSCC terapiyası üçün klinik sınaqlarda xəstələrdə bu 2 dərmanın sürətli və təhlükəsiz tətbiqi üçün inandırıcı sübutlar təqdim edəcək.

(2024-cü il tərəqqi hesabatından).

Resessiv distrofik epidermoliz büllozası (RDEB) dəri qatlarını bir yerdə saxlamağa kömək edən zülal olan VII tip kollagenin mutasiyaları nəticəsində yaranan nadir irsi dəri xəstəliyidir. Bu genetik qüsura görə, RDEB olan insanlar asanlıqla qabaran və yaralanan olduqca kövrək dəriyə malikdirlər. Zamanla, daimi zədə və iltihab bu xəstələri dəri skuamöz hüceyrəli karsinoma (cSCC) adlanan dəri xərçənginin xüsusilə aqressiv və tez-tez ölümcül bir formasını inkişaf etdirmək riski altında qoyur. Təəssüf ki, hazırda bu xərçəng üçün təsdiq edilmiş müalicələr və ya hədəflənmiş müalicələr mövcud deyil və böyük bir qarşılanmamış tibbi ehtiyac qalır.

Bu layihə üç əsas məqsəd vasitəsilə bu problemi həll etmək məqsədi daşıyır: RDEB ilə əlaqəli cSCC-yə qarşı təsirli ola biləcək mövcud dərmanların müəyyən edilməsi, bu müalicələri sınaqdan keçirmək üçün dəqiq modellərin yaradılması və bu modellərdə ən perspektivli dərmanların təsdiqlənməsi.

Başlamaq üçün tədqiqatçılar xəstə şişlərindən yetişdirilən bir neçə RDEB xərçəng hüceyrə xəttində FDA tərəfindən təsdiqlənmiş 3,135 dərmanı yoxladılar. Hər bir dərman xərçəng hüceyrələrinin böyüməsini yavaşlata və ya dayandıra biləcəyini yoxlamaq üçün sınaqdan keçirildi. Bu böyük ekrandan 163 dərmanın hüceyrə artımını ən azı 30% azaltdığı aşkar edilib. Bunlar 50 ən yaxşı namizədə qədər daraldıldı və daha sonra müxtəlif konsentrasiyalarda daha diqqətlə sınaqdan keçirildi. Təhlil göstərdi ki, bu aktiv dərmanların çoxu xərçəngin böyüməsi və sağ qalmasında iştirak edən mühüm bioloji yolları hədəf alır.

Paralel olaraq, RDEB şiş nümunələrində hansı genlərin ifadə edildiyini görmək üçün RNT ardıcıllığı bu eyni yolların çoxunun xəstə şişlərində qeyri-adi dərəcədə aktiv olduğunu ortaya qoydu və bu, dərman vurmasının bioloji cəhətdən uyğun olduğunu təsdiqlədi. Bu dərmanların bəziləri xərçəng hüceyrələrinin böyüməsini dayandıra, bəziləri isə laboratoriyada yetişdirilən xərçəng hüceyrələrini öldürə bilər. Bu nəticələr indi daha ətraflı sınaq üçün iki ən yaxşı dərmanı seçmək üçün üçölçülü toxuma modelləri və koloniya formalaşması analizləri daxil olmaqla əlavə testlərlə izlənilir.

Daha real və möhkəm preklinik testləri təmin etmək üçün tədqiqatçılar birbaşa RDEB xəstələrindən götürülmüş xərçəng hüceyrələrindən istifadə edərək modellər hazırladılar. Onlar xərçənglə əlaqəli fibroblastların - şiş mühitində tapılan dəstək hüceyrələrinin əlavə edilməsinin şişlərin böyüməsinə kömək edib-etmədiyini araşdırdılar, lakin bu təsir modellərdə deyil, yalnız laboratoriya qablarında görüldü. Nəhayət, dörd xəstədən əldə edilən hüceyrə xəttinin modellərdə etibarlı şəkildə böyüdüyü və insan RDEB cSCC-yə yaxından bənzəyən şişlər meydana gətirdiyi aşkar edildi. Bu modellər indi canlı sistemlərdə dərmanların effektivliyini yoxlamaq üçün əsas rolunu oynayacaq.

Layihənin növbəti mərhələsi iki ən perspektivli dərman namizədinin seçilməsi və onların bu yeni yaradılmış modellərdə sınaqdan keçirilməsini əhatə edəcək. İndiyə qədər aparılan iş RDEB dəri xərçənginə səbəb olan əsas molekulyar yolları və onları hədəf alan bir neçə FDA tərəfindən təsdiqlənmiş dərmanları müəyyən etmişdir. Birlikdə, bu irəliləyişlər tədqiqatçıları bu dağıdıcı xəstəlikdən əziyyət çəkən xəstələr üçün real, hədəflənmiş müalicə variantlarını inkişaf etdirməyə əhəmiyyətli dərəcədə yaxınlaşdırır. (2025-ci ilin yekun hesabatından.)