Skip to content

RDEB-də çapıqlara qarşı dərmanların dəyişdirilməsi (2023)

Bu layihə RDEB-də barmaqların itirilməsinə və birləşməsinə və gözlərə və bədənin digər hissələrinə təsir edən simptomlara səbəb olan çapıqları müalicə etmək və azaltmaq üçün iki mövcud dərmanın yenidən təyin edilməsi üçün sübut təqdim edəcəkdir.

Dr Daniele Castiglia'nın şəkli

Dr Daniele Castiglia, Romada, İtaliyada, Istituto Dermopatico dell'Immacolata, IDI-IRCCS-də Molekulyar və Hüceyrə Biologiyası Laboratoriyasının direktorudur. Onun tədqiqatı, mövcud anti-fibrotik dərmanların RDEB-də çapıqları (fibrozu) azalda biləcəyinə dair sübut yaratmaq məqsədi daşıyır. COL7A1 genindəki dəyişikliklər RDEB olan insanların dərilərində işləyən kollagen zülalının olmaması deməkdir. Bununla belə, digər zülalların miqdarı və ya aktivliyindəki fərqlər onların simptomlarını daha çox və ya daha az ağırlaşdıra bilər. Bu digər zülalların səviyyələri mövcud dərmanlarla dəyişdirilə bilərsə, barmaqların itirilməsinə və birləşməsinə səbəb olan çapıqlar və gözlərə və bədənin digər hissələrinə təsir edən simptomlar azala bilər.

Daha ətraflı tədqiqatçımızın bloqunda oxuyun

 

Maliyyələşdirməmiz haqqında

 

Tədqiqat rəhbəri Dr Daniele Castiglia
Müəssisə Istituto Dermopatico dell'Immacolata, IRCCS, İtaliya
EB növləri RDEB
Xəstə cəlb heç kim
Maliyyələşdirmə məbləği €160,000 (DEBRA Avstriya ilə birgə maliyyələşdirilir)
Layihənin uzunluğu 3 il (Covid səbəbiylə uzadıldı)
Başlanğıc tarixi December 2018
DEBRA daxili ID Castiglia1

 

Proje detayları

Tədqiqatçılar iki dərmanın (givinostat və valproik turşusu) laboratoriyada yetişdirilən RDEB dəri hüceyrələrinin daha sağlam olmasına kömək etdiyini aşkar etdilər. Valproik turşusu gözlərə, saçlara və dəriyə təsir edən RDEB simptomlarını da azalda bildi. Valproik turşusu təsdiqlənir və digər şərtlər üçün geniş istifadə olunur. Bu iş RDEB ilə yaşayan insanlarda simptomların başlanğıcını və irəliləməsini yavaşlatmaq üçün yenidən təyin edilməsini dəstəkləyən sübutlar təqdim edir.

Tədqiqatçılar 2021-ci ildə dəri fibrozu ilə bağlı işlərinin icmalını dərc ediblər.

Dr Daniele Castiglia molekulyar genetik və Romadakı IDI-IRCCS Istituto Dermopatico dell'Immacolata-da molekulyar və hüceyrə biologiyası laboratoriyasının direktorudur. O, EB və digər genodermatozlar sahəsində 20 ildən artıq işləyir və molekulyar əsaslar və genotip-fenotip korrelyasiyası ilə bağlı xüsusi bacarıqlar əldə edir. Onun tədqiqat fəaliyyəti xəstəliyi dəyişdirən terapevtik yanaşmalar üçün yeni hədəfləri aşkar etmək üçün EB ağırlaşmalarının hüceyrə və molekulyar mexanizmlərinə yönəlmişdir.

"Təklifimiz digər fibrotik pozğunluqlarda artıq klinik səviyyədə istifadə edilən iki epigenetik dərmanın terapevtik potensialını sınamağa yönəlib."

- Doktor Daniele Castiglia

Qrantın adı: Resessiv distrofik epidermoliz bülloza üçün histon deasetilaz inhibitorlarının (HDACi) anti-fibrotik terapevtik potensialı.

Müşahidələr göstərir ki, kollagen VII çatışmazlığına səbəb olan genetik səhvlər resessiv distrofik epidermoliz büllozunda (RDEB) xəstəliyin şiddətinin yeganə səbəbi deyil. "Dəyişdirici genlər" adlanan digər genlər (başqa genin ifadəsinə təsir edən və ya dəyişdirən genlər) də fəaliyyətlərindən asılı olaraq xəstəliyi yaxşılaşdıra və ya pisləşdirə bilər. Bu dəyişdirici genlər və onların təsirləri simptomları azaltmaq və xəstəliyin gedişatını potensial olaraq dəyişdirmək üçün terapevtik (müalicəni sınamaq və tapmaq üçün) hədəf alına bilər. Bu, orijinal genetik səhvi hədəfləməklə yanaşı edilə bilər.

İrsi və ya "epigenetik" dəyişikliklər DNT və ya genetik ardıcıllığımızı dəyişdirmədən genlərin aktivləşdirilməsini dəyişdirən dəyişikliklərdir. Onlar dəyişdirici genlərdəki fərqlərdən məsul ola bilərlər.

RDEB-də əsas narahatlıq dərinin və selikli qişaların (ağız boşluğu, yemək borusu və s.) iltihabının və mütərəqqi fibrozunun olmasıdır ki, bu da mitten deformasiyaları (barmaqların birləşməsi), darlıqlar (yemək borusunun daralması) və s. EB ilə əlaqəli xərçəng. Bununla sıx bağlı olan TGF-β adlı bir zülal çoxlu hüceyrə reaksiyalarını aktivləşdirir, RDEB dəri fibrozunun başlanğıcı və inkişafı üçün cavabdeh olan molekulyar siqnalları tetikler.

Eksperimental tapıntılar göstərir ki, epigenetik dəyişikliklər dəri zədələndikdə hüceyrələri fibroza doğru təşviq edərək RDEB xəstəliyinin şiddətinə təsir edə bilər və bu müalicə üçün hədəf ola bilər. Bu qrup, histon asetilasiyası adlanan bir növ epigenetik dəyişikliyi hədəfləyən kiçik dərmanların (DNT-nin genetik tərkibinə deyil, necə bükülməsinə təsir edən molekullar) RDEB fibrozunu və TGF-β-nın fəaliyyətini azalda biləcəyini aşkar etdi.

Bu təklif RDEB laboratoriya modelində xəstəliklə bağlı fəsadların azaldılması və gecikdirilməsi üçün artıq klinik olaraq digər fibrotik pozğunluqlarda istifadə edilən iki “epigenetik” dərmanın terapevtik və ya müalicə potensialının sınaqdan keçirilməsinə yönəlib.

DNT (qırmızı sim) histonların (mavi muncuqlar) ətrafına bükülür. Sıxılmış DNT qeyri-aktiv genlərlə əlaqələndirilir, asetilləşmə (Ac) adlanan histon modifikasiyası isə DNT-nin daha az qatılaşmasına imkan verir ki, bu da adətən gen aktivləşməsinə üstünlük verir. Givinostat və valproik turşu kimi epigenetik dərmanlar histon deasetilazlarını (HDAC) inhibə edərək, histon asetilasiyasının artmasına kömək edir, beləliklə, gen ifadəsini təşviq edir. Anti-fibrotik təsiri olan modifikator genləri aktivləşə bilər.

Qrup RDEB dərisində fibroza qarşı mübarizədə kömək etmək üçün bu "epidrugların" gen ifadəsini modulyasiya etmək qabiliyyətini araşdıracaq. Bu araşdırmada sınaqdan keçiriləcək iki dərman givinostat, bir sıra şərtlər üçün klinik sınaqlarda olan histon deasetilasiya inhibitoru (HDACi) və hər ikisi məlum olan digər tibbi şərtlər üçün lisenziyalı valproik turşusu adlı təsdiq edilmiş dərmandır. əvvəlki tədqiqatlarda göstərilən antifibrotik təsirlərə sahib olmaq. Bu tədqiqatın nəticələri ümid edirik ki, RDEB fibrozuna və onunla əlaqəli problemlərə qarşı mübarizə aparmaq üçün dərmanların yenidən təyin edilməsi və ya təkrar istifadəsi ilə bağlı əlavə klinik sınaqlara səbəb olacaq.

Bir çox müşahidələr kollagenin VII miqdarının resessiv distrofik epidermoliz bülloza (RDEB) xəstələrində xəstəliyin şiddətinin yeganə səbəbi olmadığını təsdiqləyir; dəyişdirici genlər adlanan digər genlər daha çox və ya daha az aktiv olub-olmamasından asılı olaraq xəstəliyin təzahürlərini yaxşılaşdıra və ya pisləşdirə bilər. Buna görə də, modifikator genləri və onların təsirləri simptomları azaltmaq və xəstəliyin gedişatını yaxşılaşdırmaq üçün terapevtik məqsədəuyğun ola bilər.

RDEB-də əsas narahatlıq dəri və selikli qişalarda (ağız boşluğu, yemək borusu və s.) iltihabın və mütərəqqi fibrozun (indurasiya) olmasıdır ki, bu da əlcək deformasiyaları, strikturalar və xərçəng kimi ağır xəstəlik təzahürlərinə səbəb olur. TGF-β, bir çox hüceyrə reaksiyalarını aktivləşdirən bir zülal, RDEB dəri fibrozunun başlanğıcı və inkişafı üçün cavabdeh olan molekulyar siqnalları tetikler.

DNT ardıcıllığımızı dəyişdirmədən genlərin aktivləşdirilməsini dəyişdirən irsi dəyişikliklər epigenetik dəyişikliklər kimi tanınır. Onlar modifikator genlərindəki fərqlərə və RDEB fərdlərindəki klinik təzahürlərə görə məsuliyyət daşıya bilər.

Böyük bir epigenetik dəyişikliyi, histon asetilləşməsini hədəf alan kiçik dərmanların RDEB fibroblast fibrozunu və TGF-β aktivliyini azalda biləcəyini gördük.

Təklifimiz RDEB modelinin xəstəlik təzahürlərini azaltmaq və gecikdirmək üçün digər fibrotik pozğunluqlarda artıq klinik səviyyədə istifadə edilən iki epigenetik dərmanın terapevtik potensialını sınaqdan keçirmək məqsədi daşıyır. İki dərmandan birinin rəqəm itkisi və buynuz qişanın çapıqlanması kimi ağır təzahürləri azaltmaqla dəri fibrozuna və xəstəliyin gedişatına qarşı dura bildiyini aşkar etdik. Dərman qəbulunun molekulyar və hüceyrə təsirlərini araşdırmaq üçün tədqiqatlar davam edir. (2022-ci il tərəqqi hesabatından).

Bir çox müşahidələr kollagenin VII miqdarının resessiv distrofik epidermoliz bülloza (RDEB) xəstələrində xəstəliyin şiddətinin yeganə səbəbi olmadığını təsdiqləyir; "modifikator genlər" adlanan digər genlər, onların az və ya çox aktiv olmasından asılı olaraq xəstəliyin təzahürlərini yaxşılaşdıra və ya pisləşdirə bilər. Buna görə də, modifikator genləri və onların tənzimlənməsi və fəaliyyəti simptomları azaltmaq və xəstəliyin gedişatını yaxşılaşdırmaq üçün terapevtik olaraq hədəf alına bilər. Məsələn, dəri mikromühitində mövcud olan iki molekul olan dekorin və TGF-β-nin gen ifadəsində dəyişikliklər RDEB-də xəstəliyin şiddətinin dəyişkənliyi ilə əlaqəli olduğu bildirilmişdir və iki tədqiqat göstərmişdir ki, RDEB-dən təsirlənən dəridə dekorinin çatdırılması xəstəlik fenotipini yaxşılaşdırır. TGF-β fəaliyyətinə qarşı çıxmaqla, artıqlığı dəri fibrozunun başlanğıcı və inkişafı üçün cavabdeh olan molekulyar siqnalları tetikler. Həqiqətən də, RDEB-də əsas narahatlıq dəri və selikli qişalarda (ağız boşluğu, yemək borusu) iltihabın və mütərəqqi fibrozun (indurasiya) olmasıdır ki, bu da əlcək deformasiyaları, strikturalar və xərçəng kimi ciddi xəstəlik təzahürlərinə səbəb olur.

DNT ardıcıllığını dəyişmədən genlərin fəaliyyətini dəyişdirən irsi dəyişikliklər epigenetik dəyişikliklər kimi tanınır. Onlar RDEB fərdlərində modifikator genlərindəki fərqlərə və klinik təzahürlərə görə məsuliyyət daşıya bilərlər. İşimizin nəticələri, histon asetilasiyası kimi tanınan əsas epigenetik dəyişikliyin RDEB dərisində dəyişdiyini göstərir. Bundan əlavə, biz histon asetilasiyasını hədəfləyən iki "epigenetik dərman" (givinostat və valproik turşusu) müəyyən etdik və onların hər ikisinin RDEB fərdlərindən yetişdirilmiş fibroblastların profibrotik davranışına qarşı təsir göstərə biləcəyini, o cümlədən TGF-β fəaliyyətinin azaldılmasını müəyyən etdik.

Daha sonra təklifimiz RDEB siçan modelində RDEB xəstəliyinin təzahürlərini azaltmaq və gecikdirmək üçün klinika öncəsi səviyyədə digər fibrotik pozğunluqlarda artıq sınaqdan keçirilmiş bu iki dərmanın qabiliyyətini sınamağa yönəldilmişdir. Biz aşkar etdik ki, valproik turşu dəri fibrozunun qarşısını ala bilir və rəqəm itkisi və buynuz qişanın çapıqlanması kimi xəstəliyin ağırlaşmalarını effektiv şəkildə azaldır. Bu dərman TGF-β-dan asılı təsirlərə (anormal matrisin çökməsi, hüceyrə proliferasiyasının artması, profibrotik və protümorigen siqnal yollarının aktivləşdirilməsi) qarşı təsir göstərir. Valproik turşu təsdiqləndiyindən və klinik praktikada qeyri-dəri xəstəlikləri üçün geniş şəkildə istifadə edildiyindən, RDEB fərdlərində də fibrozun başlanğıcı və inkişafının qarşısını almaq üçün istifadə edilə bilər. (2023-cü ilin yekun hesabatından.)