RDEB dəri xərçəngi (2023)

Tədqiqatçılar RDEB xərçəng hüceyrələrinin böyüməsi lazım olan molekulları müəyyən etdilər. Onlar bu molekullara müdaxilə edən kommersiya vasitələrindən istifadə edərək laboratoriyada RDEB xərçəng hüceyrələrinin böyüməsini ləngitməyə nail olublar. Bu dərmanlardan biri artıq dağınıq skleroz xəstələrini müalicə etmək üçün klinik olaraq təsdiq edilmişdir və RDEB xərçəngi olan insanlara kömək etmək üçün istifadə edilə bilər. Bu dərmanın klinik sınaqda RDEB xərçəngi olan insanlara verilməmişdən əvvəl daha çox təcrübə tələb olunur, lakin kömək etdiyinə dair yaxşı sübutlar olduqda, yeni bir müalicədən daha tez təqdim edilə bilər.

Tədqiqatçıların laboratoriyalarında böyüyən on bir RDEB xərçənginin hüceyrələri var və onların müxtəlif müalicələrə necə cavab verdiyini sınaqdan keçiriblər. Onlar RDEB xərçəng hüceyrələrini çoxalmağa təşviq edən altı gen müəyyən ediblər ki, bu da müalicələr üçün yaxşı hədəf ola bilər.

Tədqiqatçılar son tapıntılarını 2021-ci ildə dərc ediblər.

Aparıcı tədqiqatçı:

Professor Qaret İnman CRUK Beatson Xərçəng Araşdırmaları İnstitutunun Tədqiqat Strategiyasının Direktoru və Şotlandiyanın Qlazqo Universitetinin Xərçəng Elmləri İnstitutunun Hüceyrə Siqnalının Professorudur. Onun əsas maraqları transformasiya edən böyümə faktoru beta (TGFβ) ailəsinin üzvlərinin xərçəngin inkişafı və inkişafında oynadığı rolu anlamaqdır. Onun tədqiqatları dərinin, başın və boyunun və mədəaltı vəzinin skuamöz hüceyrəli karsinomalarına yönəlib və indi resessiv distrofik epidermoliz büllozası olan xəstələrdə yaranan bu xərçəngləri əhatə edir. TGFβ-nın həm xərçəng təbliğatçısı, həm də xərçəng inhibitoru kimi rolunu başa düşən professor İnman gələcək xərçəng müalicəsi üçün strategiyalar hazırlamağa ümid edir.

Əməkdaşlar:

Dr Peter Bailey, Dr Karen Blyth (Qlazqo, Şotlandiya, Böyük Britaniya) və Dr Andrew South (Tomas Jefferson Universiteti, Filadelfiya, ABŞ).

“RDEB xəstələri nəhayət, bu tədqiqatdan yalnız xərçəng kontekstində deyil, həm də təklif TGFβ siqnalının ümumi dermal arxitekturanın tədricən pisləşməsinə necə töhfə verdiyi barədə potensial məlumat verəcəkdir. TGFβ terapiyaları klinik sınaq mərhələsindədir və bu təklif onların RDEB xəstələri üçün nə vaxt klinik faydası olacağını müəyyən edəcək. EB-nin digər formalarında yaranan SCC də bu tədqiqatlardan faydalana bilər.”

- Professor Qaret İnman

Qrant adı: RDEB cSCC-də TGF-beta vasitəçiliyi ilə şişin təşviqi mexanizmləri.

Resessiv distrofik epidermoliz büllozası (RDEB) dərinin xroniki qabarcıqları, yaraları və həddindən artıq çapıqlaşması ilə əlaqəli irsi xəstəlikdir. RDEB xəstələrinin böyük bir hissəsində dəri skuamöz hüceyrəli karsinoma (cSCC) adlanan və çox vaxt ölümcül olan dəri xərçəngi inkişaf edir. Bədəndəki hüceyrələr yaşamaq və böyümək üçün xüsusi siqnallara güvənirlər. Xərçəngdə bu siqnallar ya itirilir, ya da şişin böyüməsinə və yayılmasına kömək etmək üçün yüksəldilə bilər.

Bu tədqiqat qrupu və başqaları bu yaxınlarda göstərdi ki, Transforming Growth Factor-beta (TGF-β) adlı molekulu əhatə edən xüsusi siqnal sistemi RDEB ilə əlaqəli cSCC olan insanların dərisində yüksəlir. Əhəmiyyətli odur ki, bu qrup aktiv TGF-β siqnalının bloklanmasının sınaqdan keçirilmiş RDEB nümunələrinin 50%-də xərçəng hüceyrələrinin böyüməsini maneə törədə (dayandıra) bilər. Maraqlıdır ki, siqnal yolunu bloklamaq da seçilmiş RDEB cSCC nümunələrində xərçəng hüceyrələrinin böyüməsini təşviq edə bilər.

Bu müşahidələr göstərir ki, TGF-β-nın RDEB-də xərçəng böyüməsini təşviq etmək və ya basdırmaq üçün nə vaxt və necə fəaliyyət göstərdiyini başa düşmək vacibdir ki, bu siqnal yolunu maneə törətməkdən faydalanacaq xəstələrin müəyyən edilməsini təmin etsin. Bu layihədə qrup TGF-β-nın xərçəngin böyüməsini necə təşviq etdiyini araşdırmağı planlaşdırır və buna nail olmaq üçün qrup in vitro və in vivo ən müasir bioloji analizlərdən istifadə edərək TGFβ siqnalının biomarkerlərini inkişaf etdirməyi planlaşdırır (davranış və davranışı təhlil etmək üçün istifadə olunan prosedurlar). molekulların fəaliyyəti).

Məqsəd 1. TGFβ-nın RDEB dəri xərçəngində necə davrandığının molekulyar xüsusiyyətlərini (biomarkerlər) başa düşmək, bu anti-TGFβ siqnal terapiyasının istifadəsini xəbərdar edəcək.

Məqsəd 2. TGFβ siqnalının xərçəng miqrasiyasına, işğalına və şiş böyüməsinə necə səbəb ola biləcəyi mexanizmini anlayın və terapevtiklər üçün hədəfləri müəyyən edin (məsələn, xərçəng hüceyrələrini hədəfləmək üçün dərman və ya müalicə ilə dəyişdirilə bilən zülal və ya molekul).

Bu tədqiqat RDEB-də TGFβ siqnalının daha da anlaşılması üçün əsas verəcək və skuamöz xərçəngin müalicəsi üçün gələcək dərman inkişafı üçün yeni hədəfləri müəyyən edə bilər. Bu müalicələr digər xərçənglərdə klinik sınaqlardadır və ya artıq klinikadan əvvəlki inkişaf mərhələsindədir. Tədqiqat həmçinin yeni terapevtik inkişafın yolları haqqında məlumat verəcəkdir.

Professor Gareth Inman tərəfindən RDEB cSCC-də TGF-β siqnalına dair DEBRA tərəfindən maliyyələşdirilən əvvəlki tədqiqat bu yeni tədqiqata töhfə verdi.

Transformasiya edən böyümə faktoru-beta (TGFβ) hüceyrələrin normal fəaliyyəti üçün vacib olan bir sıra prosesləri idarə edən bir siqnal sistemini idarə edən bir molekuldur. TGFβ siqnalı xərçəngin başlanması, inkişafı və inkişafında iştirak edir, lakin eyni zamanda kontekstdən asılı olaraq şişin böyüməsini və inkişafını boşa bilər. Ciddi dəri qabarması vəziyyətindən əziyyət çəkən RDEB xəstələri sürətlə irəliləyən və müalicəsi çətin olan dəri şişləri inkişaf etdirir və bu, 90 yaşa qədər xəstələrin təxminən 55%-nin ölümü ilə nəticələnir.

Biz və başqaları RDEB xərçəngi xəstələrinin dərilərində və şişlərində TGFβ səviyyəsinin artdığını aşkar etdik. RDEB xəstələrində yaranan xərçənglərdə TGFβ-nın şişlərin böyüməsinə səbəb olub-olmaması aydın deyil.

RDEB xərçəngi xəstələrindən çıxarılan hüceyrələrdən istifadə edərək, TGFβ siqnalını boğan dərmanların TGFβ-nin şiş hüceyrələrinin böyüməsinə səbəb olduğu RDEB dəri xərçəngi xəstələrinin bir hissəsinə fayda verə biləcəyini göstərdik. Az sayda RDEB xəstəsində TGFβ şiş hüceyrələrinin böyüməsini dayandırmaq üçün potensial olaraq fəaliyyət göstərir, buna görə də bu xəstələrdə TGFβ siqnalını bloklamaq üçün dərmanların istifadəsi zərərli ola bilər.

İndi biz TGFβ siqnalını hədəfləyən müalicələrdən hansı xəstələrin faydalanacağını müəyyən etməyin yollarını araşdırırıq və yeni terapevtik strategiyaları müəyyən etmək üçün TGFβ siqnalının xərçəng böyüməsini necə təşviq etdiyini araşdırırıq. (2020-ci il tərəqqi hesabatından).

Resessiv distrofik epidermoliz büllozası (RDEB) irsi bir xəstəlikdir və kövrək dəri ilə nəticələnir, asanlıqla qabaran, yavaş sağalır və həddindən artıq çapıqlara meyllidir. Başqa bir ciddi fəsad, RDEB olan insanların yüksək bir hissəsinin skuamöz hüceyrəli karsinoma (SCC) adlı dəri xərçəngini inkişaf etdirməsidir və bu, çox vaxt ölümcül olur.

Hüceyrələrin bütün fəaliyyəti hüceyrə daxilində və hüceyrələr arasında ötürülən siqnallarla tənzimlənir. Bu tədqiqat qrupu və başqaları bu yaxınlarda göstərdi ki, Transformasiya Böyümə Faktoru-β (TGFβ) adlı bir molekulu əhatə edən xüsusi siqnal sistemi RDEB olan insanların dərisində ciddi şəkildə pozulur. Əhəmiyyətli odur ki, biz TGFβ-nın tədqiq edilən RDEB nümunələrinin yarısından çoxunda xərçəng hüceyrələrinin böyüməsini təşviq etmək üçün fəaliyyət göstərə biləcəyini, lakin bəzilərində xərçəng hüceyrələrinin böyüməsini maneə törədə biləcəyini aşkar etdik. Bu müşahidələr göstərir ki, TGFβ-nın xərçəng böyüməsini təşviq etmək üçün nə vaxt və necə fəaliyyət göstərdiyini anlamaq üçün tamamilə vacibdir. TGFβ siqnalının sfinqozin fosfolipid siqnal yolunu müsbət tənzimlədiyini və RDEB SCC hüceyrələrinin böyüməsi üçün həm sfinqozin lipidini yaradan fermentə, həm də onun siqnal verdiyi reseptora ehtiyac duyduğunu aşkar etdik. Əhəmiyyətli odur ki, kinaz və reseptoru inhibə edən kommersiyada mövcud dərmanlar var və biz bu dərmanlarla müalicənin xərçəng hüceyrələrinin böyüməsini də blok etdiyini gördük. Maraqlıdır ki, reseptoru hədəf alan dərman artıq klinik olaraq dağınıq sklerozlu xəstələrdə istifadə üçün təsdiq edilmişdir ki, bu da RDEB xəstələrində sürətli yerləşdirmə potensialını göstərir. RDEB xəstələrində onun effektivliyini klinik sınaqlarda sınamazdan əvvəl onun istifadəsi üçün vəziyyətimizi gücləndirmək və bu dərmandan hansı xəstələrin faydalanacağını müəyyən etmək üçün daha çox təcrübələr etməliyik. (2024-cü ilin yekun hesabatından).