Tərəfdaşlıq: RDEB preklinik xərçəng modelləri

Tədqiqatçılar RDEB cSSC-də tez-tez görülən genetik dəyişikliklərin modelini yaratdılar və kollagen-7 geninin tamamilə çıxarıldığı bir model yaratmaq üçün çalışırlar. Tikilməkdə olan başqa bir model dəri hüceyrələrinin immun sistemində dəyişiklik etmədən cSSC şiş hüceyrələri kimi davranmaq üçün dəyişdirilməsini nəzərdə tutur.

Dörd EB xəstəsinin hüceyrələri də laboratoriyada uğurla yetişdirildi. Bu 'hüceyrə xətləri' gələcək narkotik sınaq təcrübələrində istifadə etmək üçün qeyri-müəyyən müddətə EB dəri hüceyrələri istehsal edə bilər.

Aparıcı tədqiqatçı: Professor Qaret İnman Xərçəng Araşdırmaları Böyük Britaniya (CRUK) Şotlandiya İnstitutunun Tədqiqat Strategiyasının Direktorudur. Onun tədqiqatları dərinin skuamöz hüceyrəli karsinomalarına, o cümlədən resessiv distrofik epidermoliz bülloza ilə yaşayan xəstələrə yönəldilmişdir.

Tədqiqatçı: Prof Karen Blyth, CRUK Şotlandiya İnstitutu;

Əməkdaşlar: Prof Owen Sansom, CRUK Scotland Institute, Prof Crispin Miller, CRUK Scotland Institute, Dr Andrew South, Thomas Jefferson University, Philadelphia, Prof Irene Leigh, Queen Mary University, London, UK, London və Dr Alexander Nyström, Freiberg, Almaniya.

“Əhəmiyyətli odur ki, biz terapevtik agentlərin çıxılmaz bir xəstə populyasiyasında sınaqdan keçirilməsindən əvvəl ciddi preklinik sınaqdan keçirilməsi üçün həyati əhəmiyyət kəsb edən preklinik modellər hazırlayacağıq… RDEB-də çox ehtiyac duyulan irəliləyişi təmin etmək üçün bu modelləri daha geniş tədqiqat cəmiyyətinə təqdim edəcəyik. araşdırma.”

- Prof İnman

Qrant adı: RDEB skuamöz hüceyrəli karsinomanın preklinik modelləri.

Resessiv distrofik epidermis büllozası (RDEB) dəridəki epidermal birləşmənin struktur bütövlüyü üçün tələb olunan anker fibrillərinin əsas komponenti olan VII tip kollageni (C7) kodlayan COL1A7 genindəki irsi mutasiyalar nəticəsində yaranır. RDEB xəstələri dərinin şiddətli kövrəkliyindən, davamlı dəri qabarcıqlarından və yaralanmalarından əziyyət çəkir və erkən başlanğıc, aqressiv və nəticədə öldürücü dəri skuamöz hüceyrəli karsinoma (cSCC) inkişaf etdirmək üçün olduqca yüksək riskə malikdirlər. RDEB cSCC xroniki iltihabın, yaraların sağalmasının və fibrozun icazə verilən bir mühitində inkişaf edir.

Şişin əmələ gəlməsinə səbəb olan mutasiya genetik hadisələri və şiş hüceyrələrinin C7 tükənmiş dəri ilə necə qarşılıqlı əlaqəsi haqqında kifayət qədər anlayış yoxdur. Nəticə etibarilə, bu dağıdıcı xəstəliyin müalicəsi üçün təsdiq edilmiş hədəflənmiş müalicələr yoxdur. Bu qəbuledilməz reallıq qismən şiş genetikasını və şiş mikromühitinin qarşılıqlı təsirini sədaqətlə əks etdirən RDEB cSCC eksperimental modellərinin azlığı ilə bağlıdır. Burada biz şiş və ev sahibi genetikasını dəqiq əks etdirən RDEB cSCC-nin genetik mühəndisliyi və yeni singenik təkrarlana bilən və transplantasiya edilə bilən modellərini inkişaf etdirməyə və molekulyar olaraq xarakterizə etməyə çalışaraq bu boşluğu aradan qaldıracağıq. Şişin meydana gəlməsində C7 itkisinin rolunu müəyyənləşdirəcəyik və şişlərin molekulyar mənzərəsini sorğulayacağıq və RDEB cSCC patogenezi haqqında daha dərin fikir əldə edəcəyik. Bu modellər RDEB cSCC xəstəliyinin gedişatını başa düşmək üçün əvəzsiz platformalar və gələcək xəstələrin klinik sınaqlarından əvvəl sürücülük proseslərini hədəf alan dərmanları sınaqdan keçirmək üçün kritik möhkəm sistemlər təmin edəcək.

RDEB xəstələri tez-tez erkən başlanğıc çoxlu aqressiv dəri şişləri (cSCC) inkişaf etdirir. RDEB cSCC-nin təfərrüatlı anlayışı çətin olaraq qalır və effektiv müalicələr və ya təsdiq edilmiş hədəflənmiş müalicələr yoxdur. Bundan əlavə, RDEB cSCC-nin inkişafına və irəliləməsinə səbəb olan bioloji hadisələri başa düşmək üçün məhdud sayda preklinik modellər mövcuddur, bunların hamısı hal-hazırda cSCC xəstəliyinin aktuallığı, istifadənin praktikliyi və preklinik dərman sınağına uyğunluğu ilə bağlı xəbərdarlıqlardan əziyyət çəkir. RDEB-nin bu dağıdıcı və son nəticədə ölümcül ağırlaşması üçün təcili ehtiyac duyulan terapevtiklər üçün. Burada biz bu xərçəngin əsasını təşkil edən genetik hadisələrə əsaslanaraq RDEB cSCC-nin pulsuz avtoxton genetik mühəndisliyi və asanlıqla izlənilə bilən singenik modellərini hazırlayacağıq. Biz terapevtik müdaxilə üçün potensial olaraq yeni hədəfləri müəyyən edən xəstəliyin patogenezinə yeni işıq salacağıq. Gələcək C7 terapevtik dəyişdirmə strategiyalarının uyğun hədəflənməsi üçün vacib olan dəridə şiş hüceyrələrindən və epidermal keratinosit və dermal fibroblast bölmələrindən C7 ifadəsinin itirilməsinin nisbi əhəmiyyətini müəyyən edəcəyik. Əhəmiyyətli odur ki, biz çarəsiz bir xəstə populyasiyasında sınaqdan əvvəl terapevtik agentlərin ciddi preklinik sınaqları üçün həyati əhəmiyyət kəsb edən preklinik modellər hazırlayacağıq.

Burada inkişaf etdirəcəyimiz modellər təkcə yaranan bioloji fərziyyələrin yoxlanılması üçün deyil, həm də dəqiq qarşısının alınması üçün dərman müdaxiləsi tədqiqatları, dərman müalicəsi tədqiqatları və dərman müalicəsinin planlaşdırılması və toksiklik tədqiqatlarının dizaynı, təhlükəsiz və effektiv klinik sınaqların və təcili ehtiyac duyulan yeni terapevtik strategiyaların həyata keçirilməsi.

Resessiv distrofik epidermoliz büllozası (RDEB) adlı bir gendə dəyişikliklər nəticəsində yaranan nadir bir genetik xəstəlikdir. COL7A1, VII tip kollagen (C7) adlı zülalın istehsalına cavabdehdir. Bu zülal dərinin xarici təbəqəsini (epidermisin) daxili təbəqəsinə (dermisə) yapışdırmağa kömək edir ki, bu da dərini güclü və bütöv saxlamaq üçün vacibdir. RDEB olan insanlar çox kövrək dəriyə sahibdirlər, asanlıqla qabarır və yaralanır və onlar dəri skuamöz hüceyrəli karsinoma (cSCC) adlanan dəri xərçənginin inkişaf riski daha yüksəkdir. Bu xərçəng tez-tez erkən başlayır, aqressiv şəkildə böyüyür və bu xəstələrdə çox vaxt həyatı məhdudlaşdırır. RDEB cSCC dərinin daim iltihablandığı, yaralardan sağaldığı və çapıqlı olduğu bir mühitdə inkişaf edir.

Təəssüf ki, biz hələ də RDEB olan insanlarda dəri xərçənginin əmələ gəlməsinə nəyin səbəb olduğunu və ya xərçəng hüceyrələrinin C7 zülalı olmayan dəri ilə necə qarşılıqlı əlaqədə olduğunu hələ də tam başa düşə bilmirik. Bu səbəbdən, hazırda bu xəstəliyi hədəfləyən təsdiqlənmiş müalicə yoxdur. Bunun əsas səbəblərindən biri RDEB cSCC ilə insanlarda görülən mürəkkəb genetik dəyişiklikləri və şiş mühitini təkrarlaya bilən eksperimental modellərin olmamasıdır.

Bunu həll etmək üçün biz RDEB cSCC-ni daha yaxşı əks etdirən yeni modellər yaratmaq üzərində işləyirik. Bunlar bizə C7 itkisinin xərçəngin inkişafına necə töhfə verdiyini öyrənməyə və xəstəliyin biologiyasını daha dərindən araşdırmağa kömək edəcək. Məqsədimiz yalnız RDEB cSCC haqqında anlayışımızı təkmilləşdirməyəcək, həm də insan klinik sınaqlarına keçməzdən əvvəl xəstəliyi müalicə etməyə kömək edə biləcək yeni dərmanları sınaqdan keçirməyə imkan verəcək modellər yaratmaqdır.

Bütün bu tədqiqatlar beş illik layihənin bir hissəsidir və ümid edirik ki, tapıntılarımız daha yaxşı müalicələrə və RDEB və onunla əlaqəli dəri xərçənginin daha dərindən başa düşülməsinə səbəb olacaq. (2025-ci il tərəqqi hesabatından.)