RDEB gen terapiyasına sprey (2022)

Beş yeni gen terapiyası virusu yaradılıb və hazırda RDEB xəstələrinin hüceyrələrində itkin kollagen zülalını nə qədər yaxşı bərpa etdiyini görmək üçün tədqiq edilir.

Keratinositlər və fibroblastlar adlanan dəri hüceyrələri laboratoriyada yetişdirilmiş və ilk dəfə olaraq püskürtüldükdən sonra dəridə göründüyü kimi təbəqələrə yığıldıqları göstərilmişdir.

Fibroblastın spesifik növü çapıqsız sağalmağa kömək edir və bunlar laboratoriyada RDEB xəstə hüceyrələrindən uğurla toplanaraq yetişdirilib və gələcəkdə istifadə üçün dondurulub.

Sprey gen terapiyası prosesi sınaqdan keçirildi ki, beş yeni gen terapiyası variantından hər hansı biri hüceyrələrdə yaxşı işləyirsə, klinik sınaq davam etdirilə bilsin.

Tədqiqatçılar 2021-ci ilin sonunda işlərinin potensialına dair icmal dərc etdilər və 2022-ci ildə sistematik bir araşdırma qeydə aldılar. 2022-ci ilin may ayında Dr. Lwin və Professor McGrath "Dəridə VII tip kollagenin bərpası" adlı məqalədə DEBRA UK-dən maliyyələşdirməni təsdiqlədilər.

Aparıcı tədqiqatçı: Dr. Su Lwin Dermatologiya Qeydiyyatçısı və Müqəddəs Con Dermatologiya İnstitutunda, Qay və Müqəddəs Tomas NHS Fondunda və London Kral Kollecində Fəxri Klinik Tədqiqatçıdır. O, 2014-cü ildə professor Con Makqratın Laboratoriyasına qoşulduqdan bəri bir neçə qabaqcıl gen və hüceyrə terapiyası klinik sınaqlarında, o cümlədən EBSTEM, GENEGRAFT və LENTICOL-F sınaqlarında aparıcı Klinik Tədqiqatçı kimi EB tədqiqatları üzərində işləyir. O, tədqiqatlarını EB xəstələri üçün effektiv və klinik cəhətdən mümkün terapiyaların hazırlanmasına həsr etmək üçün milli və beynəlxalq həmkarları ilə əməkdaşlıq etməyə davam edir.

Tədqiqatçılar:
Prof John McGrath MD FRCP FMedSci London Kral Kollecində dəri təbabəti üzrə Meri Dunhill kafedrasının sahibidir və Genetik Dəri Xəstəlikləri Bölməsinin rəhbəri, həmçinin St John Dermatologiya İnstitutunda, Guy və St Thomas NHS Foundation Trust Londonda fəxri məsləhətçi dermatoloqdur. Onun əsas maraqları genetika və regenerativ təbabət və bunların dermatologiya və dəri xəstəliklərinə təsiridir. O, genodermatozların diaqnostikasını təkmilləşdirmək üçün bir neçə növbəti nəsil ardıcıllıq təşəbbüslərində iştirak edir və həmçinin irsi dəri xəstəlikləri olan xəstələr üçün hüceyrə və gen terapiyasının bir sıra erkən faza klinik sınaqlarının baş tədqiqatçısıdır.

Dr. Michael Antoniou, 1994-cü ildən bəri çalışdığı London King's College Tibbi və Molekulyar Genetika şöbəsindəki Gen Ekspressiyası və Terapiya Qrupunun rəhbəridir. Onun tədqiqat maraqlarına gen tənzimlənməsinin əsas mexanizmlərini araşdırmaq və bu kəşflərdən gen əsaslı terapevtik məhsulların hazırlanmasında istifadə etmək daxildir. Sənayedəki tərəfdaşları ilə Dr. Antoniou antikorlar kimi terapevtik zülalların istehsalı, eləcə də gen terapiyası dərmanlarında istifadə üçün yüksək səmərəli gen ekspressiyası platforması (UCOE® texnologiyası) hazırlamışdır. O, həmçinin hazırda İtaliyada qan xəstəliyi olan b-talassemiya üçün klinik sınaqlarda olan bir gen terapiyası dərmanı hazırlamışdır. Ümumiyyətlə, Dr. Antoniounun qrupu yüksək dərəcədə təkrarlana bilən və sabit şəkildə fəaliyyət göstərə bilən və beləliklə uzunmüddətli terapevtik effektivlik təmin edə bilən gen terapiyası dərmanlarının hazırlanmasında liderdir. Bu baxımdan, Dr. Antoniounun bu layihəyə verdiyi töhfə RDEB xəstələrinin gen terapiyasından sonra davamlı terapevtik nəticə əldə etmək üçün çox vacib olacaqdır.

Əməkdaşlar:
Professor Alain Hovnanian və Dr Matthias Titeux, INSERM UMR 1163, Imagine İnstitutu, Paris, Fransa.

“RDEB üçün xəstə dostu effektiv müalicələrə böyük ehtiyac var. Bu qrup, yara izlərinin qarşısının alınması da daxil olmaqla, daha uzunmüddətli terapevtik fayda üçün nəzərdə tutulmuş RDEB üçün sprey gen terapiyasını inkişaf etdirməklə bu problemi həll etməyi təklif edir.

Dr Su Lvin

Başlıq : Resessiv distrofik epidermoliz bullozası üçün sprey gen terapiyasının klinikayaqədərki tədqiqi.

Resessiv distrofik epidermoliz büllozası (RDEB) dəri skuamöz hüceyrəli karsinoma (cSCC) səbəbiylə əhəmiyyətli xəstəlik yükü və yüksək ölümlə EB-nin ən ağır formalarından biridir. VII tip kollagen istehsal edən COL7A1 genindəki mutasiyalar nəticəsində bu, qabarcıqlara və toxuma kövrəkliyinə səbəb olur. Hazırda yalnız palliativ yardım mövcuddur; buna görə də, xəstə dostu effektiv müalicələr qarşılanmamış ehtiyacdır. Bu qrup, yara izlərinin qarşısının alınması da daxil olmaqla, daha uzunmüddətli terapevtik fayda üçün nəzərdə tutulmuş RDEB üçün sprey-on gen terapiyasını inkişaf etdirməklə bu problemi həll etməyi təklif edir.

Bu yaxınlarda aparılan gen terapiyası klinik sınağı olan Lenticol-F- ə əsaslanaraq , plan RDEB xəstəsinin öz dəri hüceyrələrini COL7A1 geninin funksional surətləri ilə tamamlamaqdır. Buna nail olmaq üçün onlar lentivirus adlanan əlil virus formasından istifadə edərək geni keratinositlərə və fibroblastlara çatdırmağı və sonra biotexnologiya şirkəti RenovaCare tərəfindən hazırlanmış SkinGun™ köməyi ilə təsirlənmiş dəriyə püskürtməyi nəzərdə tuturlar.

İlkin olaraq, layihə konsepsiya sübutu yaratmağa və püskürən hüceyrələrin heyvan modellərindən istifadə edərək funksional dəri əmələ gəlib-gəlmədiyini qiymətləndirməyə çalışacaq. Onların məqsədi bu virus vektorlarının funksional geni xəstələrin öz hüceyrələrinə çatdırma effektivliyini qiymətləndirmək və terapevtik faydanın uzunmüddətli olub-olmadığını yoxlamaqdır.

VII tip kollagen üçün gen kodlamasını çatdırmaq üçün hüceyrə spreyi tətbiqinə etibar invaziv prosedurlara ehtiyacı aradan qaldıracaq və xəstəyə uyğun müalicəni təmin edəcək. Üstəlik, genlə zənginləşdirilmiş hüceyrələr daha tez böyüdülə bilər və xəstə onları qəbul etməyə hazır olana qədər aşağı temperaturda saxlanıla bilər ki, bu da gen terapiyasının klinik mümkünlüyünü əhəmiyyətli dərəcədə yaxşılaşdıracaq.

Bu şəkil RDEB üçün təklif olunan sprey-gen/hüceyrə terapiyası yanaşmasını göstərir.

Bu maliyyə, tədqiqatçılara klinik istifadə üçün daha asan əldə edilə bilən insan tətbiqləri üçün tələb olunan sprey gen terapiyasının əsas məlumatlarını əldə etməyə imkan verəcək və beləliklə RDEB-li fərdlərin daha geniş əhalisinə fayda verəcəkdir.

Resessiv distrofik epidermoliz büllozası üçün sprey gen terapiyası: lentiviral vasitəli COL7A1- əlavə edilmiş epidermal kök hüceyrə və CD39+CD26- fibroblast sprey terapiyasının preklinik tədqiqatları.

Bu tədqiqat layihəsi EB-nin ən ağır forması olan resessiv distrofik epidermoliz bullozuna (RDEB) yönəlmişdir. RDEB, öz növbəsində VII tip kollagen (C7) zülalının olmamasına və ya disfunksiyasına səbəb olan qüsurlu COL7A1 genindən qaynaqlanır. C7, dərinin yuxarı epidermisini və aşağı dermis təbəqələrini tutan anker fibrilləri (AF) adlanan qarmaqvari strukturlar əmələ gətirir. RDEB-də dermisi və epidermisi saxlayan çatışmayan və ya disfunksiyalı C7 və AF-lər blisterlərə, eroziyalara və xroniki yaralara səbəb olur. RDEB üçün effektiv müalicə axtarışında, sənaye tərəfdaşımız RenovaCare Inc. ilə əməkdaşlıq edərək, RDEB terapiyasının ödənilməmiş ehtiyaclarını ödəmək üçün sənaye tərəfdaşımız RenovaCare Inc. ilə əməkdaşlıq edərək, RDEB olan şəxslər üçün sprey gen terapiyası, yəni Spraycol layihəsini inkişaf etdirməklə bir sıra laboratoriya əsaslı təcrübələr aparmağı təklif etdik.

Xülasə, bu layihədə üç unikal yenilik var: daha səmərəli və daha uzunmüddətli gen terapiyası texnologiyası, biotexnoloji şirkət RenovaCare Inc.-dən SkinGun™ istifadə edərək xəstə üçün əlverişli, qeyri-invaziv sprey ilə çatdırılma cihazı və daha sürətli klinik-tərcümə yanaşması.

Qlobal pandemiya səbəbindən layihə gecikmələri, səyahət məhdudiyyətləri və sərhədlərin bağlanması və sənaye əməkdaşımızın bir üzvünün ölümü ilə bağlı görünməmiş çətinliklərə baxmayaraq, aşağıdakı irəliləyişlər əldə edilmişdir:

1. COL7A1 geninin RDEB xəstə hüceyrələrinə çatdırılmasında təkmilləşdirilmiş effektivlik üçün nəzərdə tutulmuş, virusun əlil formasından istifadə edərək, beş yeni müasir gen terapiyası konstruksiyasını uğurla qurduq və sintez etdik. Bunlar hazırda xəstə hüceyrələrində çatışmayan C7 proteinini bərpa etməkdə effektivliyi və effektivliyi üçün təsdiqlənir.
2. Bu layihənin mühüm hissəsi dərinin yuxarı və aşağı təbəqələrindən olan hüceyrələrin - keratinositlər və fibroblastların bir dəfə püskürtüldükdən sonra insan dərisinə bənzər şəkildə yığıla bildiyini nümayiş etdirməkdir. Bunu etmək üçün iki fərqli rənglə - qırmızı və yaşıl ilə işarələnmiş keratinositlər və fibroblastlar istehsal etməli idik ki, onları görüntüləyə və mikroskop altında davranışlarını müşahidə edə bilək. Bu etiketlənmiş hüceyrələr, etiketlənməmiş hüceyrələrlə birlikdə istehsal edildi və püskürtmədən sonra iki qatlı bir dəri quruluşunun əmələ gəlib-gəlmədiyini görmək üçün uğurla püskürtüldü. Bu təcrübələrdən biz insan dərisi hüceyrələrinə, eləcə də gen redaktə edilmiş RDEB xəstə hüceyrələrinə püskürtülmüş yaraların sağalmasına dair erkən sübutlar göstərdik.
3. Biz həmçinin göstərmişik ki, yaraların sağalması zamanı çapıqları azaltmaq üçün vacib olan RDEB fibroblast hüceyrələrinin subpopulyasiyası xəstə hüceyrələrindən uğurla təcrid olunub və sağlam görünür. Biz həmçinin göstərmişik ki, bu subpopulyasiyanı zənginləşdirmək üçün istifadə edilən izolyasiya metodu hüceyrələrin böyüməsinə mane olmur ki, bu da bizə daha çox hüceyrə yetişdirməyə və gələcəkdə istifadə üçün onları dondurmağa imkan verir. Fibroblastların bu alt populyasiyası xüsusi maraq doğurur, çünki onlar çapıqlara səbəb olmadan yaraların sağalmasında unikal xüsusiyyətlərə malikdirlər.

Bu layihə vasitəsilə biz INSERM, Paris və CIEMAT, Madriddən olan uzunmüddətli beynəlxalq tərəfdaşlarımızla əməkdaşlıq edərək, onların artıq yetim olan dərman təyinatlı gen terapiyasını sınaqdan keçirərək, sprey-on gen terapiyasının klinik tərcüməsinə daha sürətli marşrutu təmin edəcək unikal imkanlardan istifadə etdik. qurur.

Bu tədqiqat vasitəsilə çoxlu dəyərli dərslər öyrənildi.

Birincisi, biz öyrəndik ki, püskürən insan dəri hüceyrələri (fibroblastlar və keratinositlər) yaralı dəriyə püskürtüldükdən sonra özlərini necə uyğunlaşdıracaqlarına dair daxili "biliyə" malikdirlər (hazırkı araşdırmamız bunu göstərdi). Başqa sözlə, dərinin alt təbəqəsindən olan hüceyrələr - fibroblastlar və yuxarı təbəqədən olanlar - keratinositlər laboratoriya qabında yetişdirildikdən və mexaniki bir cihaz vasitəsilə püskürtmə prosesindən keçdikdən sonra belə ardıcıllıqla düzülür. Bildiyimizə görə, biz ilk hesabat verən qrup olmuşuq ki, səpilən dəri hüceyrələri orijinal dəri arxitekturasını (epitelial təbəqələşmə) yaratmaqla yaralı dərini bərpa etmək potensialına malikdir.

İkincisi, biz həmçinin öyrəndik ki, kiçik modellər yaranın kiçik səth sahələrinə, sarğı tətbiq edilərkən “sürüşkən” hüceyrələrin itirilməsinə görə püskürən hüceyrələri sınamaq üçün müxtəlif çətinliklər yaradır. Bu mühüm dərslər bizi insanlarda sınaqdan keçirməyə daha da yaxınlaşdıracaq növbəti təcrübə dəstlərini tərtib edə bilmək üçün bizi bilik və əvəzolunmaz təcrübə ilə təchiz etdi. Məsələn, həm Renovacare (sprey cihazına sahib olan), həm də Paris və Madriddəki akademik əməkdaşlarımız ilə uzunmüddətli sıx tərəfdaşlığımız bizə növbəti mərhələ olaraq sprey gen və hüceyrəni sınaqdan keçirməyə imkan verəcək. müvafiq olaraq daha böyük modellərdə və insanlarda müalicələr.

Biz EB üçün sprey gen/hüceyrə terapiyasının klinik tərcüməsi istiqamətində irəliləyişimizi daha da artırmağı səbirsizliklə gözləyirik. (2023-cü ilin yanvar ayının yekun hesabatından.)