PhD: JEB-də dəri təmirinin təkmilləşdirilməsi

Tədqiqatçılar αvβ6 inteqrininin JEB xəstəsinin dəri biopsiyalarında və onların modelində blisterlərdə olduğunu təsdiqləyiblər. Onlar modeldə αvβ6 integrin funksiyasını blokladılar və bunun daha az iltihab və azalmış blister ilə dərinin sağlamlığını və təmirini yaxşılaşdırdığını göstərdilər.

Aparıcı tədqiqatçı:

Dr Emanuel Roqnoni Blizard İnstitutunun baş müəllimidir. PhD zamanı o, diqqətini EB alt tipi Kindler Sindromuna yönəltdi, burada o, αvβ1 inteqrin vasitəçiliyi ilə transformasiya edən böyümə faktoru-β (TGFβ) Wnt aktivləşməsini və epitelial siqnalizasiyanı təşviq etməklə epitelial kök hüceyrə homeostazı üçün inteqrin bağlayan Kindlin-6 proteininin yeni funksiyasını aşkar etdi. Postdoktur zamanı o, daha sonra dəri tədqiqatları üzrə ixtisaslaşdı, Prof Fiona Vattın laboratoriyasında (KCL) müxtəlif dermal fibroblast subpopulyasiyalarının inkişaf və yaraların sağalması zamanı bir-birinə necə təşkil edildiyini və təsirini araşdırdı. QMUL-da onun qrupu genom miqyaslı sekvensiya texnologiyalarından, innovativ 2D/3D mədəniyyət platformalarından və dəri transgen/xəstəlik modellərindən istifadə edərək, indi dəri sağlamlığı, bərpası və xəstəliklərində fibroblast heterojenliyinin molekulyar mexanizmlərini və təsirlərini açır.

Tədqiqatçılar:

Dr Matthew Caley dəri tədqiqatı, matris biologiyası və in vitro dəri modellərinin yaradılması sahəsində on ildən çox təcrübəsi olan Blizard İnstitutunda Hüceyrə Biologiyası üzrə baş müəllimdir. O, Britaniya və Avropa dəri tədqiqat icmalarında fəaldır, Britaniya Araşdırma Dermatologiya Cəmiyyətinin (BSID) komitə üzvü və Sağlam Qocalmada Milli Dəri Mikrobiomu (SMiHA) tədqiqat şəbəkəsinin təsisçisidir. Onun qrupu dərinin qocalmasının, nadir genetik dəri xəstəliklərinin və dəri xərçənginin molekulyar biologiyasını anlamaq üçün dəri modellərindən istifadə edir. Onun xüsusi diqqəti laminin 332 və bu zülalın struktur zülaldan daha çox olmasına yönəlib.

Professor Con Marşall 130-dan çox nəşri ilə şiş hüceyrələrinin işğalında hüceyrə yapışma reseptorlarının, inteqrinlərin funksiyasına diqqət yetirən şiş biologiyası professorudur. O, xroniki yaralarda və xərçəngdə toxumaların yenidən qurulması zamanı yüksək səviyyədə tənzimlənən epitelial hüceyrə spesifik inteqrin αvβ6-nın funksiyası və terapevtik potensialının tədqiqi üzrə aparıcı mütəxəssisdir. Onun tədqiqatı çoxsaylı sənaye əməkdaşlıqlarını və klinik sınaqları əhatə etmişdir.

"Məqsədimiz JEB xəstələrinin dərisini yaxşılaşdırmaq, yaraların sağalmasını yaxşılaşdırmaq və buna görə də sepsisə və vaxtından əvvəl ölümə səbəb ola biləcək infeksiya riskini azaltmaqdır."

- Dr Rognoni

Qrant adı: αvβ6 inteqrinini hədəf alaraq JEB-də dərinin bərpasını yaxşılaşdırmaq.

Qovşaq epidermoliz büllozası (JEB) geniş yayılmış blisterlərə və yaraların sağalmasının pozulmasına səbəb olan nadir genetik dəri xəstəliyidir. Bu, xarici dəri təbəqəsini bədənin qalan hissəsinə bağlayan həyati zülalların itirilməsi ilə əlaqədardır. Ən ağır forma olan JEB şiddəti, dərinin lövbər quruluşunun əsas komponenti olan laminin-332 funksiyasının itirilməsi nəticəsində yaranır. JEB olan xəstələr inkişaf etməməsi, zəif yara iyileşmesi, şiddətli dəri ağrıları və yüksək qan zəhərlənməsi (sepsis) riskindən əziyyət çəkirlər. Şiddətli JEB diaqnozu qoyulan körpələrin demək olar ki, hamısı ikinci doğum günündən əvvəl ölür və indiyə qədər bu ölümcül dəri xəstəliyini dayandırmaq və ya müalicə etmək üçün effektiv müalicə yoxdur. Transformasiya edən böyümə faktoru beta (TGFβ) siqnal yolunun JEB dərisində həddindən artıq aktivləşdiyini müəyyən etdik. İnanırıq ki, bu, əsasən xroniki yaralar, fibroz və dəri immun reaksiyalarında müşahidə olunan dəridə TGFβ siqnalının əsas tənzimləyicisi olan integrin αvβ6-nın yüksək səviyyələri ilə bağlıdır. Biz in vitro hüceyrə mədəniyyəti modellərimizdən (Məqsəd-6 və 1) istifadə edərək JEB dərisindəki αvβ2 funksiyalarını araşdıracağıq və αvβ6-nın normal dəri və yaraların sağalmasında rolunu anlamaq üçün JEB xəstəlik modelimizdən istifadə edəcəyik (Məqsəd-3). Nəhayət, biz JEB modelimizdə integrin αvβ6-nı bloklayacağıq və onun TGFβ-nın həddindən artıq aktivləşməsinin qarşısını necə aldığını və inşallah JEB dərisinin təmirini yaxşılaşdırdığını öyrənəcəyik (Məqsəd-4). Klinikadan əvvəlki araşdırmamız αvβ6 inteqrinin selektiv hədəflənməsinin JEB və potensial olaraq tənzimlənməmiş αvβ6 və TGFβ siqnalları ilə digər EB növlərində yeni terapevtik imkanlar təklif edə biləcəyini müəyyən edəcək.

JEB hazırda müalicə edilə bilməz və mövcud müalicələr blisterlərin idarə edilməsinə, infeksiyalara nəzarətə və fəsadların qarşısının alınmasına yönəlmişdir. Xəstəliyin kökündə lövbər zülalı olan laminin-332-nin dəridən itməsi dayanır. Məlumatlarımız müəyyən edir ki, αvβ6 inteqrin adlı xüsusi hüceyrə yapışma reseptoru JEB dərisində yüksək səviyyədə tənzimlənir ki, bu da xroniki yaralarda, fibrozda və aqressiv şişlərdə müşahidə olunur. αvβ6 integrin təkcə dəri hüceyrələrinin yapışmasına və miqrasiyasına kömək etmir, həm də TGFβ daxil olmaqla, güclü böyümə faktorlarının fəaliyyətinə nəzarət edir. TGFβ-nın həddindən artıq aktivləşməsi yaraların sağalma qüsurlarına və dərinin iltihabına səbəb olur. Unikal preklinik JEB modellərimizdən istifadə edərək JEB dərisində αvβ6 inteqrin rolunu müəyyən edəcəyik. αvβ6 inteqrin funksiyasının bloklanmasının JEB-də yaraların sağalmasını yaxşılaşdırmaq potensialının olub olmadığını araşdıracağıq. αvβ6 inteqrininin hədəflənməsi müalicəvi müalicə olmaya bilər, lakin bizim yanaşmamız TGFβ kimi patoloji böyümə faktoru siqnalını müalicə etmək və qabarmış dərinin sağalmasını dəstəkləmək, JEB xəstələrinin həyat keyfiyyətini və sağ qalmasını yaxşılaşdırmaq potensialına malikdir. αvβ6 integrin və TGFβ da bir çox EB alt tiplərində tənzimlənmədiyi üçün, araşdırmamız digər dəri şişkinlikləri üçün terapevtik inkişafı dəstəkləyəcək.

Bu layihənin məqsədi, αvβ6 inteqrin adlı xüsusi hüceyrə yapışma reseptorunu hədəf alan genetik dəri blister xəstəliyində qovşaq epidermoliz büllozasında (JEB) dərini yaxşılaşdıra biləcəyini araşdırmaqdır. Planımız in vitro hüceyrə mədəniyyəti modellərimizdən (Məqsəd-6 və 1) istifadə edərək JEB dərisindəki αvβ2 funksiyalarını araşdırmaq və αvβ6-nın normal dəri və yaraların sağalmasında rolunu anlamaq üçün JEB xəstəlik modelimizdən istifadə etməkdir (Məqsəd-3). Nəhayət, biz JEB modelimizdə integrin αvβ6-nı bloklayacağıq və onun transformasiya edən böyümə faktoru beta (TGFβ) siqnal yolunun həddindən artıq aktivləşməsinin qarşısını necə aldığını və JEB dərisinin təmirini yaxşılaşdırdığını öyrənəcəyik (Məqsəd-4).

Layihənin başlanğıcında biz bütün lazımi təlim kurslarını bitirdikdən sonra dərhal layihə ilə məşğul olan çox istedadlı bir PhD tələbəsini işə qəbul etdik. QMUL obyektlərinin yenidən qurulması ilə əlaqədar olaraq biz in vivo təcrübələrə üstünlük vermək qərarına gəldik (Məqsəd-3 və Məqsəd-4). Burada, xüsusilə qabarmış dərilərdə yüksək olan JEB xəstəlik modelimizdə yaralı və yarasız dəridə integrin αvβ6 varlığını əlavə təhlil etməklə başladıq. Biz həmçinin təsdiq etdik ki, αvβ6 inteqrin də JEB xəstəsinin dəri biopsiyalarında blisterlərdə ifadə edilir. Biz iki həftə ərzində JEB xəstəlik modelimizdə αvβ6 integrin funksiyasını bloklayan ilk təcrübələri tamamladıq və JEB dərisinin sağlamlığının və təmirinin əhəmiyyətli dərəcədə yaxşılaşmasını müşahidə edə bildik. Maraqlıdır ki, JEB dərisi nəinki daha az fibrotik və iltihablı idi, həm də biz dəri qabarcıqlarının və onların şiddətinin azalmasını müşahidə etdik. αvβ6 inhibisyonunun dəri iltihabını necə dəyişdirdiyini və dəri sağlamlığını yaxşılaşdırdığını araşdırmaq üçün indi təhlilimizi davam etdiririk. Biz αvβ6 inteqrin blokadasının daha uzunmüddətli müalicələrini və onun açıq yaraların sağalmasını necə yaxşılaşdıracağını sınamaqda xüsusilə maraqlıyıq.

Bu ilk ildə fəlsəfə doktoru tələbəsi in vivo təcrübələrin təhlilinə diqqət yetirsə də, laboratoriyada bir çox zəruri eksperimental alətlər yaradaraq inteqrin αvβ6 inteqrininin (Məqsəd-1 və 2) molekulyar funksiyasını tədqiq etməyə başladı. Əhəmiyyətli odur ki, PhD tələbəsi 9 aylıq PhD irəliləmə müddətini uğurla təqdim etdi və keçdi. Tələbə üçün vacib məqam bu ilin aprel ayında İngiltərədəki aparıcı dəri konfranslarından birində birinci kursdan əldə etdiyi maraqlı nəticələrini təqdim etmək idi və burada onun xülasəsi dərhal şifahi təqdimat üçün seçildi. Bundan əlavə, PhD tələbəsi və PI bu layihə haqqında iki DEBRA UK bloq məqaləsi (https://www.debra.org.uk/repairing-skin-cells/ və https://www.debra.org.uk/improving-eb-wound-healing/) hazırlamışlar və biz hər ikimiz də CEB-in daha geniş ictimaiyyətə tədqiq etmək üçün digər xeyriyyə təşkilatlarından PPI fəaliyyətləri ilə məşğul olmuşuq. (2025-ci il tərəqqi hesabatından.)