Bu veb saytda çerezlərdən istifadə edir ki, mümkün olan ən yaxşı istifadəçi təcrübəsini təmin edə bilərik. Cookie məlumatları brauzerinizdə saxlanılır və veb saytımıza qayıtdıqda və sizi maraqlandıran və faydalı olan saytın hansı bölmələrini anlamaqda kömək etmək üçün sizi tanıdığınız funksiyaları yerinə yetirir.
DEB üçün daimi gen terapiyası
DEB dəri simptomlarından ömür boyu rahatlıq gətirəcək daimi müalicədə gen əvəzetmə terapiyasının yeni formasından istifadə edərək qırıq kollagen geninin dəyişdirilməsi üçün ilk addım.
Dr Joanna Jackow, DEB simptomlarına cavabdeh olan qırıq genin yeni bir gen əvəzetmə terapiyası formasından istifadə edərək daimi olaraq düzəldilə biləcəyini görmək üçün bu layihə üzərində London, İngiltərə, King's College-də işləyir. Bu yeni yanaşma ilk növbədə laboratoriyada dəri hüceyrələri üzərində sınaqdan keçirilməlidir ki, qırılan genin hamısını əvəz etmək mümkün olub və bunun daimi effektlə həyata keçirilə bilər.
Maliyyələşdirməmiz haqqında
Tədqiqat rəhbəri | Dr Joanna Jackow |
Müəssisə | King's College, London, Böyük Britaniya |
EB növləri | DEB |
Xəstə cəlb | Yoxdur – laboratoriyada yetişdirilən dəri hüceyrələri |
Maliyyələşdirmə məbləği | CureEB ilə birgə maliyyələşdirilən £194,770 |
Layihənin uzunluğu | 3 il |
Başlanğıc tarixi | 16 Yanvar 2024 |
DEBRA daxili ID | GR000032 |
Proje detayları
İşləyən genin daxil edilməsi prosesinin ilk addımı laboratoriyada “istifadəsi asan” hüceyrələrdə əldə edilib. Tədqiqatçılar indi xəstənin dəri hüceyrələrində bunun təhlükəsiz və effektiv yolu üzərində işləyirlər. Tədqiqatçılar nanohissəciklərdən işləyən geni qabdakı hüceyrələrə daşımaq üçün istifadə ediblər və indi onları model dərisində sınaqdan keçirirlər.
Nəticələr 2024-cü ildə nəşr olundu Dermatologiya İngilis jurnalı və in Araşdırıcı Dermatoloji Jurnalı.
Dr Jackow, Üzvlərin Həftəsonu 2024-də layihə ilə bağlı bir yeniləmə təqdim etdi:
Aparıcı tədqiqatçı:
Dr Joanna Jacków epidermoliz bülloza gen terapiyası və gen redaktoru proqramlarında geniş təcrübəyə və sübut edilmiş təcrübəyə malikdir. Dr Jacków keratinositlərdə, fibroblastlarda və induksiya olunan pluripotent kök hüceyrələrdə (iPSC) mutasiyaları dəqiq təmir etmək üçün DEB-də CRISPR-Cas9, əsas və əsas redaktə daxil olmaqla müxtəlif gen redaktə alətlərindən istifadə edərək səmərəli gen redaktəsini nümayiş etdirdi.
Tədqiqatçılar:
Professor John McGrath klinik sınaqlarda təhlükəsizliyi və erkən effektivliyini nümayiş etdirən, COL7A1 ilə düzəldilmiş fibroblastların inyeksiyasına əsaslanan qabaqcıl DEB hüceyrə müalicələrini inkişaf etdirmişdir. O, hüceyrə nümunəsinin seçilməsi və xarakteristikasına diqqət yetirəcək və xəstələrdə yeni COL7A1 gen terapiyalarının sürətli klinik tərcüməsi üçün boru xətti yaratmağa kömək edəcək.
Professor Stephen Hart (UCL, GOSH, London) qeyri-viral nanohissəciklərlə terapevtik nuklein turşularının yeni çatdırılma formulaları və üsulları və onların kistik fibroz, neyroblastoma, birincili siliyer diskineziya və anadangəlmə melanositik nevus daxil olmaqla xəstəliklərin müalicəsində tətbiqi sahəsində geniş təcrübəyə malikdir. .
“DEB olan insanları dinləyərək bilirik ki, “gen kremi” arzusu hər kəsin istək siyahısında yüksək yer tutur... Bizim yeni tədqiqat layihəmiz aktual COL7A1 gen terapiyasının daimi formasını inkişaf etdirməkdən ibarətdir. Bu mərhələdə biz COL7A1 geninin tam nüsxəsini DEB olan birinin genomuna etibarlı şəkildə daxil etmək üçün yeni texnologiya hazırlamaq istəyirik”.
- Dr Joanna Jackow
Qrant adı: Distrofik Epidermoliz Bullosa üçün Müalicə kimi COL7A1-in PASTE Vasitəçiliyi ilə Supereksonun dəyişdirilməsi
Son 30 il ərzində biz DEB-nin VII tip kollagen genindəki (COL7A1) DNT variantlarından qaynaqlandığını öyrəndik. Funksional COL7A1 geni olmadan, dəri kifayət qədər VII tip kollagen zülalı istehsal edə bilməz, bu da dərinin zədələrə daha az davamlı olması və blisterlərin meydana gəlməsi deməkdir. Tədqiqatçılar üçün problem COL7A1 genini necə əvəz etmək və ya düzəltmək olub. DEB-li insanları dinləyərək bilirik ki, “gen kremi” arzusu hər kəsin arzu siyahısında yüksək yer tutur.
Biz həmçinin Stenford Universitetindəki həmkarlar tərəfindən Krystal Biotech ilə əməkdaşlıqda yeni aktual COL7A1 gen məhsulunun hazırlanmasında əldə edilmiş son irəliləyişdən də həyəcanlanırıq, baxmayaraq ki, bu yanaşmanın uzunmüddətli təsirə malik olması üçün təkrar tətbiqlərə ehtiyac var. Yeni tədqiqat layihəmiz aktual COL7A1 gen terapiyasının daimi formasını inkişaf etdirməkdən ibarətdir. Bu mərhələdə biz COL7A1 geninin tam nüsxəsini DEB olan birinin genomuna təhlükəsiz şəkildə daxil etmək üçün yeni texnologiya hazırlamaq istəyirik. Yeni gen terapiyası sistemi PASTE adlanır, hansı ki, “Sayt üçün xüsusi hədəf elementləri vasitəsilə proqramlaşdırıla bilən əlavə” deməkdir. Bu layihə üçün biz DEB dəri hüceyrələrinə COL7A1 genini daxil etmək üçün PASTE istifadə edəcəyik. Daha sonra VII tip kollageni bərpa edə biləcəyimizi yoxlayacağıq. Sonra terapiyanı təkcə hüceyrələrə deyil, dəriyə də daxil edə biləcəyimizə əmin olmaq üçün lipid ötürmə sistemlərini optimallaşdırmaq üzərində işləyəcəyik. Hələlik biz klinik sınaq keçirmirik, lakin bu, növbəti planımız olacaq.
Bu layihə distrofik epidermoliz büllozası (DEB) üçün müalicəni müalicə etmək niyyətinin inkişafına yönəlmişdir. COL7A1-i yaralı dəriyə çatdırmaq üçün qeyri-inteqrativ virus vektorlarından istifadə etməklə DEB üçün topikal gen terapiyasının işlənib hazırlanmasında əhəmiyyətli irəliləyiş əldə edilmişdir, baxmayaraq ki, davamlı fayda üçün təkrar tətbiq edilməsi lazımdır.
Əlavə bir yanaşma olaraq, sayta xüsusi hədəfləmə elementləri (PASTE) vasitəsilə proqramlaşdırıla bilən əlavədən istifadə edərək tam uzunluqlu COL7A1 geninin daimi inteqrasiyasından istifadə etməyi hədəfləyirik. PASTE, genomda xüsusi olaraq hazırlanmış saytlarda 36 kb-a qədər material təqdim etmək üçün əsas redaktənin spesifikliyini və təhlükəsizliyini serin inteqrazaların böyük daşıma qabiliyyəti ilə birləşdirir. Tam uzunluqlu COL7A1 geninin daimi inteqrasiyası “hamıya uyğun bir ölçü” DNT redaktə yanaşmasına imkan verəcək.
Birincisi, biz DEB xəstə dərisindən keratinositləri və/yaxud fibroblastları seçib xarakterizə edəcəyik. Sonra biz xüsusi plazmidlərin elektroporasiyasından istifadə edərək PASTE konstruksiya dizaynını təsdiq edəcəyik. COL7A1 gen inteqrasiyası PCR- və Sanger ardıcıllığı ilə təsdiqlənəcək. Uğurla redaktə edilmiş hüceyrələr təcrid olunacaq və VII tip kollagenin xilas edilməsini yoxlamaq üçün yenidən xarakterizə ediləcək. Konstruksiya dizaynının təsdiqindən sonra plazmid DNT əvəzinə PASTE fermentləri in vitro sintez edilmiş elektroporasiya edilmiş mRNT vasitəsilə çatdırılacaq. Daha sonra, PASTE maşınlarını hədəf hüceyrələrə çatdırmaq üçün reseptor hədəflənmiş lipid əsaslı nanohissəciklərin (LNP) inkişaf etdirilməsi, çatdırılma üsullarına diqqət yetirəcəyik. Fage displeyi güclü və üstünlüklə fibroblastlara və keratinositlərə bağlanan peptid ardıcıllığını müəyyən edəcək. Lipid komponentləri 3D dəri modellərində yerli tətbiq üçün uyğunluğu araşdırılacaq. Ümumilikdə, bu layihə DEB üçün gen əvəzedici terapiyanın yeni formasını inkişaf etdirmək məqsədi daşıyır.
Layihəmizin iki əsas məqsədi var:
Birincisi, mutasiyaya uğramamış genin bütöv bir nüsxəsini götürmək və onu xəstələrin DNT-sinə daxil etmək istəyirik ki, onların hüceyrələri sağlam dəri üçün lazım olan proteini istehsal etməyə başlaya bilsinlər. Bu, bizə genotip-aqnostik (yəni xəstənin hansı mutasiya olmasından asılı olmayaraq işləyir) və daimi müalicə yaratmağa imkan verəcək. Son altı ayda biz DNT redaktəsinin asan dəyişdirilə bilən hüceyrələrdə çox yaxşı işlədiyi ilk addımı atdıq, lakin xəstə dəri hüceyrələri daha inadkar olduqlarını sübut edir. Biz indi vacib olan hüceyrələrdə DNT-ni dəyişdirmək üçün təhlükəsiz və effektiv protokolumuzun olmasını təmin etmək üzərində işləyirik.
İkincisi, biz bu DNT redaktə maşınını tətbiqi asan topikal krem formulası ilə dəri hüceyrələrinə daşıya bilən nanohissəciklər yaratmaq istəyirik. Biz bu nanohissəciklər üçün müxtəlif düsturlarla təcrübə aparırıq. Biz nanohissəcikləri qabdakı hüceyrələrə tətbiq etməklə bəzi perspektivli nəticələr əldə etdik və indi onları model dərisində sınaqdan keçiririk. Bu, daha çətin olacaq (dəri şeyləri kənarda saxlamaq üçün xüsusi olaraq inkişaf etmişdir), lakin EB xəstələrində dəri baryeri artıq zəifləmiş və pozulmuşdur. Biz EB xəstələrinin dərisini təkrarlamaq üçün model dərisini əvvəlcədən müalicə etməyin yollarını araşdırırıq və ümid edirik ki, bu, nanohissəciklərin toxumaya daha dərindən nüfuz etməsinə imkan verəcək.
Hazırda biz “Economist” jurnalı ilə danışıqlar aparırıq ki, bir jurnalist gəlib bizim işimizə baxsın ki, o, tərəqqimiz haqqında məqalə yazsın.