PhD: yaraların sağalmasını sürətləndirmək üçün YAP/TAZ-ın artırılması
Təkmilləşdirilmiş yara sağalması üçün yeni terapevtik imkanları müəyyən etmək üçün konsepsiyanın sübutu tədqiqatı.
Dr Walko Böyük Britaniyanın Queen Mary Universitetində (QMUL) işləyir və yeni EB tədqiqatçısını hazırlayacaq bu PhD layihəsinə rəhbərlik edir.
Məqsəd, zədələnmiş JEB dərisinin ərazilərinə hərəkət edən hüceyrələrin sayını artıracağına ümid edilən yeni bir müalicə növü üçün konsepsiyanın sübutunu təmin etməkdir.
Maliyyələşdirməmiz haqqında
| Tədqiqat rəhbəri |
Dr Gernot Walko |
| Doktorluq proqramı |
Ilaria di Girolamo |
| Müəssisə |
London Queen Mary Universiteti/Tibb və Stomatologiya Fakültəsi/Stomatologiya İnstitutu/Oral İmmunobiologiya və Regenerativ Tibb Mərkəzi |
| EB növləri | JEB |
| Xəstə cəlb | Yox |
| Maliyyələşdirmə məbləği |
£139,962 DEBRA France ilə birgə maliyyələşdirilib |
| Layihənin uzunluğu | 4 il |
| Başlanğıc tarixi | 1 May 2025 |
| DEBRA daxili ID |
GR000077 |
Proje detayları
Tədqiqatçılar, hansılarının JEB simptomlarını azaltmağa kömək edə biləcəyini görmək üçün dəri hüceyrələri üzərində dərmanları sınaqdan keçirmək üçün bir proses yaratdılar. Onlar laboratoriyada yetişdirilən dəri hüceyrələrini dəyişdirərək, vacib bir laminin zülalı olan LAMA3-dən məhrum olan xəstədən əldə edilən JEB dəri hüceyrələrini modelləşdirdilər. Dəri hüceyrələrinin yaralı bölgələrə keçməsinə və dəri zədələrini sağaltmaq üçün çoxalmasına kömək edən digər iki zülalın, YAP və TAZ-ın səviyyələri də bu cür hüceyrələrdə kəskin şəkildə azalır. Test edilən bütün dərmanlar artıq hüceyrələrdə təhlükəsizlik baxımından yoxlanılıb və bu günə qədər dərmanlardan biri, potensial olaraq YAP və TAZ-ı daha normal səviyyələrə qaytarmaqla, bu hüceyrələrin daha normal sürətlə çoxalmasına kömək edir.
Aparıcı tədqiqatçı:
Dr Gernot Walko London Kraliça Meri Universitetinin (QMUL) Stomatologiya İnstitutunda Ağız İmmunobiologiyası və Regenerativ Tibb Mərkəzində baş müəllimdir (dosent). Dr Walko doktorluq dissertasiyasını Vyana Universitetində (Avstriya) professor Gerhard Wiche qrupunda etdi, burada tədqiqatı EBS-MD və EBS-Ogna kimi EB tipli dəri qabarcıq xəstəliklərinin altında yatan molekulyar mexanizmlərə yönəldi. 2013-cü ildə Dr Walko London Kral Kollecində (Böyük Britaniya) Prof Fiona Vattın dünya üzrə aparıcı dəri biologiyası tədqiqat qrupuna qoşuldu və burada tədqiqatları insan epidermal kök hüceyrələrinin özünü yenilənməsinə nəzarət edən molekulyar mexanizmlərə yönəldi. Dr Walko müstəqil tədqiqat karyerasını əvvəlcə Bath Universitetində (2018-2024), indi isə QMUL-da davam etdirir.
Tədqiqatçılar:
Dr Emanuel Rognoni dəri biologiyası tədqiqatlarında >14 illik təcrübəyə malik QMUL-un Blizard İnstitutunun Hüceyrə Biologiyası və Dəri Biologiyası Mərkəzində baş müəllimdir (dosent).
Dr Matthew Caley dəri tədqiqatlarında on ildən çox təcrübəyə malik QMUL-un Blizard İnstitutunun Hüceyrə Biologiyası və Dəri Biologiyası Mərkəzində baş müəllimdir (dosent).
İlə əməkdaşlıq:
Prof Jason Carroll, FMedSci, Molekulyar Onkologiya Professoru və Xərçəng Araşdırmaları Böyük Britaniya Kembric İnstitutunun Baş Qrup Rəhbəri, Kembric Universiteti, Böyük Britaniya.
Dr Angus Cameron QMUL-un Barts Xərçəng İnstitutunda Baş Müstəntiq və Dosentdir (Oxucu).
"Bu PhD tələbə layihəsi çərçivəsində əldə edilən məlumatlar, tapıntılarımızı JEB dərisi üçün yara sağaldıcı müalicəyə çevirmək üçün bizi əla vəziyyətdə qoyacaq, bir daha YAP/TAZ-ı yenidən aktivləşdirən birləşmələr klinik sınaqlara daxil olur."
- Doktor Gernot Walko
Qrant adı: YAP/TAZ siqnalizasiyasını yenidən aktivləşdirməklə Junctional EB dərisinin regenerativ qabiliyyətinin yaxşılaşdırılması.
Qovşaq epidermoliz büllozası (JEB) geniş yayılmış blisterlərə və yaraların sağalmasının pozulmasına səbəb olan nadir genetik dəri xəstəliyidir. Bu, xarici dəri təbəqəsini bədənin qalan hissəsinə bağlayan həyati zülalların itirilməsi ilə əlaqədardır. Ən ağır forma olan JEB şiddəti dərinin lövbər strukturlarının əsas komponenti olan laminin-332 adlı zülalın funksiyasının itirilməsi nəticəsində yaranır. JEB olan xəstələr inkişaf etməməsi, zəif yara iyileşmesi, şiddətli dəri ağrıları və yüksək qan zəhərlənməsi (sepsis) riskindən əziyyət çəkirlər.
JEB dərisinin zəif sağalması dəri hüceyrələrində YAP və TAZ adlı iki zülalın səviyyəsinin kəskin şəkildə azalması ilə əlaqələndirilir. YAP/TAZ normal olaraq hüceyrə nüvəsində işləyir, burada dəri hüceyrələrinin çoxalmasına və dəri yaralanmasına cavab olaraq miqrasiyasına imkan verən genlərin ifadəsini təşviq edir. Bu yaxınlarda bir neçə əczaçılıq birləşmələri işlənib hazırlanmışdır ki, onlar yuxarı axının mənfi tənzimləyici siqnallarını bloklamaqla YAP/TAZ-ın nüvə səviyyəsini artıra bilər. Bu PhD təhsilində biz bu birləşmələrin (i) JEB dəri hüceyrələrində nüvə YAP/TAZ ifadəsini yenidən aktivləşdirmək (Məqsəd-1) və (ii) nəticədə dəri sağlamlığını yaxşılaşdırmaq və yaraların sağalmasını sürətləndirmək üçün istifadə oluna biləcəyini araşdıracağıq. (Məqsədlər-2 və 3).
Konsepsiyanın sübutu olan bu tədqiqat JEB dərisində YAP/TAZ-ın müvəqqəti yenidən aktivləşdirilməsinin yaraların yaxşılaşdırılması üçün yeni terapevtik imkanlar təklif edə biləcəyini müəyyən edəcək. YAP/TAZ siqnal aktivatorları regenerativ təbabətin tətbiqləri üçün klinik sınaqlarda sınaqdan keçirildikdən sonra bu tədqiqat bizi dərmanların yenidən təyinatı üzrə tədqiqatlar üçün qütb mövqeyinə çıxaracaq.
Bulloza Şiddətli Birgə Epidermoliz (JEB-S), laminin-332 adlı bir protein kompleksindəki qüsurlardan qaynaqlanır və bu, yalnız xarici dəri təbəqəsinin bədənin qalan hissəsinə möhkəm bağlanmasında deyil, həm də bu xarici dəri təbəqəsi hüceyrələrinin (keratinositlər adlanır) dəri zədələnməsinə cavab olaraq necə çoxaldığını və davrandığını idarə etməkdə mühüm rol oynayır. Laminin-332-nin müxtəlif komponentlərinin dəri hüceyrələrinin içərisindəki əsas böyüməni tənzimləyən yollara necə təsir etdiyi hələ də az öyrənilmişdir.
Bu layihədə, laboratoriyada yetişdirilən insan keratinositlərindən istifadə edərək, spesifik laminin-332 komponentlərinin itirilməsinin Hippo YAP/TAZ siqnal yolu kimi tanınan əsas hüceyrə böyüməsinə nəzarət sisteminə necə təsir etdiyini öyrənirik. Bu sistem yaraya cavab olaraq dərimizin necə sağalmasında əsas rol oynayır. JEB-S dərisinin zəif sağalması keratinositlərdə YAP və TAZ adlanan iki zülalın səviyyəsinin kəskin şəkildə azalması ilə əlaqələndirilir. YAP/TAZ normal olaraq hüceyrə nüvəsində işləyir və burada keratinositlərin çoxalmasına və dəri yaralanmasına cavab olaraq miqrasiya etməsinə imkan verən genlərin ifadəsini təşviq edir.
Biz LAMA3 laminin alt vahidindən məhrum olan möhkəm bir hüceyrə modeli hazırladıq və bu hüceyrələrin xəstədən əldə edilən JEB keratinositlərini çox təqlid etdiyini göstərdik. Onlar LAMA3 çatışmazlığının bütün xarakterik xüsusiyyətlərini, o cümlədən koloniyalar yaratmaq qabiliyyətinin azalmasını, vaxtından əvvəl hüceyrə differensiasiyasını və hüceyrə-hüceyrə birləşməsi prosesinin zəifləməsini nümayiş etdirirlər. Əhəmiyyətli olan odur ki, LAMA3 çatışmazlığı olan xəstədən əldə edilən JEB keratinositləri kimi, hüceyrə modelimiz də YAP-ın anormal tənzimlənməsini göstərir. Qabaqcıl görüntüləmə və hüceyrə əsaslı müayinə metodlarından istifadə edərək, indi LAMA3 itkisinin YAP aktivliyinə xüsusilə güclü təsir göstərməsinin səbəbini və əlaqəli laminin zülallarının bu qüsuru kompensasiya edə biləcəyini araşdırırıq.
Bu möhkəm təməl üzərində quraraq, normal hüceyrə davranışını bərpa edə bilən kiçik molekulları müəyyən etmək üçün dərman müayinəsi platforması yaratdıq. Bütün birləşmələr hüceyrələrdə təhlükəsizlik baxımından əvvəlcədən sınaqdan keçirilmişdir və erkən nəticələr göstərir ki, bir dərman namizədi LAMA3 çatışmazlığı olan hüceyrələrdə hüceyrə proliferasiyasını qismən bərpa edə bilər. (2026-cı il üzrə irəliləyiş hesabatından.)