Skip to content

RDEB gen terapiyasının çatdırılmasının təkmilləşdirilməsi

RDEB dərisinə gen terapiyasının təkmilləşdirilmiş viral çatdırılması daha az yan təsirlərlə daha uzunmüddətli, daha effektiv simptom nəzarətinə səbəb ola bilər.

Dr Ángeles Mencía

Dr Ángeles Mencía birbaşa RDEB yaralarına gen terapiyasının çatdırılması variantlarını təkmilləşdirmək üçün İspaniyanın Madrid şəhərindəki CIEMAT-da bu layihə üzərində işləyir. Mövcud gen terapiyası üsulları bir gel kimi yaraya birbaşa tətbiq olunan standart dəyişdirilmiş virusu əhatə edir. Bu layihə çalışan kollagen genlərini əvvəlcə RDEB olan bir şəxsdən yetişdirilən dəri hüceyrələrinə çatdırmaq üçün fərqli bir virusdan istifadə etməyi hədəfləyir. Bu tip virus genləri xüsusi olaraq dəri hüceyrələrinə ötürmək üçün təbii qabiliyyətə malikdir və daha təsirli olacağı, daha az yan təsirlərə səbəb olacağı və istehsalının daha asan olacağı gözlənilir. Bundan əlavə, o, RDEB geninin pozulmuş hissəsini düzəltmək üçün CRISPR/Cas9 gen redaktorunda istifadə üçün sınaqdan keçiriləcək, beləliklə, işləyən kollagen zülalı insanın öz genindən hazırlana bilər.

Daha ətraflı tədqiqatçımızın bloqunda oxuyun.

 

Maliyyələşdirməmiz haqqında

 

Tədqiqat rəhbəri Dr Ángeles Mencía
Müəssisə CIEMAT, İspaniya
EB növləri RDEB
Xəstə cəlb Yox
Maliyyələşdirmə məbləği £15,000
Layihənin uzunluğu 1 il
Başlanğıc tarixi 01 Yanvar 2024
DEBRA daxili ID GR000043

 

Proje detayları

Tədqiqatçılar yeni gen terapiyasına başlamaq üçün laboratoriyada yetişdirilən hüceyrələrdən istifadə ediblər.
Onların məqsədi gen terapiyasını daha səmərəli və daha böyük miqdarda etməkdir və ilkin təcrübələrinin bunun mümkün olduğunu göstərdiyini bildirirlər.

Aparıcı tədqiqatçı:

Dr Ángeles Mencía nadir xəstəliklərin molekulyar diaqnostikasında 20 ildən çox təcrübəyə malikdir, epidermoliz büllozunun diaqnostikası üçün panellər də daxil olmaqla gələcək nəsil ardıcıllığına əsaslanan diaqnostik vasitələrin dizaynında, təsdiqində və tərcüməsində iştirak edir. O, klinikaya köçürülən genlərin redaktəsi üçün molekulyar vasitələrin hazırlanmasında böyük təcrübəyə malikdir.

Tədqiqatçılar:

Dr Silvia Gómez-Sebastián Madrid Autonoma Universidad Tibb fakültəsinin dosentidir. O, virusların genetik manipulyasiyasında 20 ildən çox təcrübəyə malikdir, tədqiqatçı kimi ilk illərində herpes virusları ilə işləyir. O, Friedreich's Ataxia xəstə hüceyrələrində frataksini (FA) bərpa etmək üçün tam FRDA lokusunu daşıyan HSV-1 amplikon vektorları ilə işləmişdir.

Dr Rodolfo Murillas epidermal transgenez, dərinin gen terapiyası üçün viral vektorların inkişafı və gen vasitəsilə distrofik epidermoliz büllozunun korreksiyası üçün eksperimental protokolların işlənib hazırlanması da daxil olmaqla dəri biologiyası sahəsində geniş təcrübəyə malik CIEMAT-ın baş elmi işçisidir. redaktə.

Dr Mirentxu Santos hüceyrə mədəniyyətləri, ilkin kulturalar, molekulyar və hüceyrə biologiyası, hüceyrə dövrü və siqnal yolları üzrə geniş təcrübəyə malik CIEMAT-da baş alimdir.

Dr Marta García Universidad Carlos III de Madrid UC3M-də toxuma mühəndisliyi professorudur. Dr García genodermatozun molekulyar tədqiqi ilə çoxdan maraqlanır və nadir dermatoloji xəstəliklər üçün insaniləşdirilmiş dəri modellərinin işlənib hazırlanması üzrə tanınmış mütəxəssisdir.

Diana de Prado, 2023-cü ildən başlayaraq, Drs Mencia və Murillasın nəzarəti altında doktorluq dissertasiyası üzərində işləyən Məzun Tələbəsidir.

“Son illərdə RDEB üçün gen terapiyasındakı irəliləyişlər bizə effektiv və topikal olaraq tətbiqi sadə, lakin xəstələrin həyatını əhəmiyyətli dərəcədə yaxşılaşdırmaq potensialı olan müalicələri nəzərdə tutmağa imkan verir.

Bu vektorlardan istifadə edərək uğurlu gen redaktəsi patogen allellərin ifadəsini aradan qaldırmaq üçün dominant EBS və ya EBD kimi digər EB növlərini allele-spesifik CRISPR/Cas alətləri ilə müalicə etmək imkanını açır.”

- Doktor Angeles Mencía

Qrant adı: RDEB Terapiyası üçün daha təhlükəsiz Pseudorabies Herpesvirus əsaslı Vektorların yaradılması üçün Yeni Platforma.

Gen terapiyası mutasiyaları düzəltmək üçün müxtəlif strategiyalar vasitəsilə resessiv distrofik EB (RDEB) üçün potensial müalicəvi müalicə kimi ortaya çıxdı. Viral vektorlar mutasiyaları düzəltmək və ya təsirlənmiş zülalın bərpasına kömək edən sağlam genləri nəql etmək üçün lazım olanları daşımaq üçün istifadə olunan laboratoriya alətləridir. Bu laboratoriya alətləri adətən adenoviruslar və ya herpes virusu kimi müxtəlif viruslardan gəlir.

Əvvəllər qrupumuz adenovirusdan əldə edilən vektorların Kollagen VII-ni bərpa etmək və in vivo olaraq dermis və epidermis arasında yapışmanı bərpa etmək üçün faydalı olduğunu nümayiş etdirdi. Bundan əlavə, virus vektorlarının dizaynında yeni irəliləyişlər RDEB dərisinin daha geniş və effektiv müalicəsinə doğru irəliləməyə imkan verəcəkdir. Herpes virusundan əldə edilən vektorlar dərini yoluxdurmaq üçün təbii qabiliyyətlərini nəzərə alaraq EB gen terapiyası üçün böyük potensiala malikdir. Bu yaxınlarda keçirilən klinik sınaq, RDEB olan insanların yaralarına COL1A7 geninin funksional versiyasını çatdırmaq üçün herpes simplex virusu (HSV-1) vektorundan istifadə etdi. Nəticələr yaraların yaxşılaşmasının əhəmiyyətli dərəcədə yaxşılaşdığını və blisterlərə qarşı müqavimətin artdığını göstərdi. Bu ümidverici nəticələr, RDEB terapiyası üçün herpes virusundan törəmə vektorların potensialını təsdiqləyir.
Bununla əlaqədar olaraq, komandamız donuz psevdorabiləri virusu (Herpesviridae ailəsi) əsasında yeni vektor platforması hazırlayır ki, bu da HSV-1-dən bəzi üstünlüklərə malikdir, çünki daha təhlükəsiz və böyük miqdarda istehsal etmək asandır. Bu yeni platformaya əsaslanaraq, biz RDEB üçün vektorlar yaratmağı təklif edirik, hazırda klinik sınaqlarda sınaqdan keçirilənlərlə müqayisə oluna bilər və aktual tətbiqdən sonra daha uzunmüddətli korreksiya potensialı ilə.

Komandamız RDEB müalicəsinə yanaşmada inqilab edə biləcək effektiv və asan idarə olunan topikal müalicələr hazırlamaq üçün çox çalışmışdır. İnvaziv və ağrılı cərrahi prosedurları əhatə edən ənənəvi gen greft terapiyası üsullarından fərqli olaraq, bizim yanaşmamız dəri greftləri ilə müalicəsi mümkün olmayan xroniki yaraların və zədələrin sağalmasını yaxşılaşdırmağa yönəlmiş topikal gen terapiyasına yönəlmişdir. Laboratoriyamız davamlı təkmilləşdirmələrə nail olmaq potensialı ilə RDEB mutasiyalarının korreksiyası üçün molekulyar gen redaktə vasitələrinin hazırlanmasında öncül olmuşdur. Bu yaxınlarda biz preklinik modellərdə Kollagen VII və dermis və epidermis arasındakı yapışmanı uğurla bərpa etdik.

Hazırda biz bu məqsədlə yeni tip vektorlar, xüsusən də dərini yoluxdurmaq üçün güclü təbii qabiliyyətə malik olan herpesəbənzər viruslardan əldə edilən və buna görə də RDEB olan insanlarda xroniki yaraların müalicəsində yüksək effektli ola bilən yeni vektorlar inkişaf etdiririk. Təklif etdiyimiz yanaşmaya bənzər yanaşmalara əsaslanan ABŞ-da son klinik sınaqlardan əldə edilən ümidverici nəticələr bizə düzgün istiqamətdə hərəkət etdiyimizə əminlik verir. Bu tədqiqat xətti RDEB-nin müalicəsini inkişaf etdirmək üçün əla fürsətdir və biz işimizi həvəs və ciddiliklə davam etdirməyə sadiqik.

Məqsədimiz bu xəstəlikdən əziyyət çəkənlərə ümid vermək və onların həyat keyfiyyətini yaxşılaşdırmaqdır. Biz birlikdə RDEB ilə mübarizə aparanlar üçün daha parlaq və perspektivli gələcəyə doğru irəliləyə bilərik.

Herpes virusundan əldə edilən yeni vektorlar epidermolizin müalicəsi üçün böyük vədlər verir və bu zəiflədən dəri vəziyyəti üçün potensial müalicə təklif edir. Bu müalicələrin klinik istifadəyə yararlı olması üçün bu vektorların böyük miqdarda istehsal edilməsi çox vacibdir. Amplikon vektorları, herpes törəmə vektorlarının alt sinfi, viral genləri olmadığı üçün daha təhlükəsiz alternativ təqdim edir. Bununla belə, onların istehsal prosesi köməkçi herpes virusları ilə birgə istehsal ehtiyacı ilə çətinləşir.

Layihəmiz terapevtik vektorların məhsuldarlığını artırmaq və bununla da son hazırlıqların keyfiyyətini optimallaşdırmaq üçün nəzərdə tutulmuş innovativ istehsal platforması təklif edir. İlkin mərhələdə biz PK15 istehsalçı hüceyrələrini modifikasiya etdik ki, köməkçi virusları aradan qaldıraraq üstünlüklü olaraq istədiyiniz vektoru istehsal etdik. Bu yanaşma vektor/köməkçi nisbətini uğurla terapevtik vektorun xeyrinə dəyişərək, bu istehsal strategiyası üçün konsepsiyanın sübutu rolunu oynadı və dizaynımızın effektivliyini nümayiş etdirdi. İrəliləyərək, istehsal platformasını daha da təkmilləşdirmək və təkmilləşdirmək üçün xüsusi hüceyrə klonlarını seçirik. Klonal populyasiyanın köməkçi vektorların inaktivasiyasını əhəmiyyətli dərəcədə yaxşılaşdıracağı və bununla da terapevtik vektorların çıxışını artıracağı gözlənilir.

DEBRA UK-nin səxavətli maliyyəsi ilə mümkün olan bu iş vektor istehsalında əhəmiyyətli irəliləyiş olmaqla yanaşı, həm də qabaqcıl terapevtik variantların inkişafı istiqamətində mühüm addımdır. O, epidermolizdən əziyyət çəkən xəstələr üçün ümid və daha parlaq gələcək təklif edir, yeni müalicə üsullarını və yaxşılaşmış həyat keyfiyyətini xəbər verir. 2024-cü ildən irəliləyiş hesabatı.