Bu veb saytda çerezlərdən istifadə edir ki, mümkün olan ən yaxşı istifadəçi təcrübəsini təmin edə bilərik. Cookie məlumatları brauzerinizdə saxlanılır və veb saytımıza qayıtdıqda və sizi maraqlandıran və faydalı olan saytın hansı bölmələrini anlamaqda kömək etmək üçün sizi tanıdığınız funksiyaları yerinə yetirir.
RDEB-də immun sisteminin iştirakı (2023)
Bu araşdırma RDEB-də xroniki iltihabın necə səbəb ola biləcəyini və gələcəkdə ağrı, zəiflədən çapıq və dəri xərçəngi kimi simptomların müalicə və qarşısının alınmasını anlamağa kömək edəcəkdir.
Layihənin xülasəsi
Dr Yanling Liao və Prof Mitchell Cairo ABŞ-ın Nyu-York Tibb Kollecində resessiv distrofik epidermoliz büllozunda (RDEB) iltihabı öyrənir. İltihab, öz immunitet sistemlərimizin zədə və ya infeksiyaya necə reaksiya verdiyidir və adətən zədə sağaldıqdan sonra dayanır. Əgər dayanmazsa, davamlı zədələrə, çapıqlara (fibroz) səbəb ola bilər və dəri xərçənginin inkişafına kömək edə bilər. Bu iş RDEB-də bu xroniki iltihabın necə səbəb ola biləcəyini və gələcəkdə müalicə və qarşısının alına biləcəyini görmək üçün qırıq bir COL7A1 geni ilə model dərini öyrənməkdir.
Maliyyələşdirməmiz haqqında
Tədqiqat rəhbəri | Dr Yanling Liao |
Müəssisə | New York Tibb Kolleci, Nyu-York, ABŞ |
EB növləri | RDEB |
Xəstə cəlb | Heç biri. Bu, insanları cəlb etməyən preklinik işdir |
Maliyyələşdirmə məbləği | ilə birgə maliyyələşdirilən €250,000 DEBRA İrlandiya |
Layihənin uzunluğu | 3 il |
Başlanğıc tarixi | iyul 2020 |
Debra daxili ID | Liao1 |
Proje detayları
Bu araşdırma, RDEB dəri hüceyrələrində artıq xərçəngin hər hansı nəzərə çarpan dəri xərçəngi olmadan böyüməsinə və yayılmasına imkan verən dəyişikliklərə sahib olduğunu müəyyən etdi. Bu dəyişiklikləri azaltmaq üçün erkən müalicə dəri xərçənginin baş verməsini dayandıra və ya yavaşlata bilər.
Dərinin təbii iltihab prosesinin səbəb olduğu RDEB simptomlarına dəridəki xüsusi maddələri, xüsusən də interleykin-1 adlananı azaldan antiinflamatuar dərmanlar kömək edə bilər.
Bu araşdırmanın nəticələri 2023-cü ilin sentyabrında dərc edilib. haqqında məqalə sadə auditoriya üçün tapıntılar də mövcuddur.
Aparıcı tədqiqatçı: Dr Yanling Liao, Pediatriya üzrə köməkçi professor.
Dr. Yanling Liao Biologiya üzrə bakalavr dərəcəsini Çinin Xiamen Universitetində və PhD dərəcəsini RNT transkripsiyasının tənzimlənməsi mexanizmini tədqiq etməklə Nyu-Yorkdakı Albert Eynşteyn Tibb Kollecində Biokimya Departamentində alıb. O, Doktor Helen Blaunun laboratoriyasında Stenford Universiteti Tibb Fakültəsinin İmmunologiya və Mikrobiologiya Departamentində, sonra doktor Mitchell Qahirə laboratoriyasında, Kolumbiya Universiteti Tibb Mərkəzi, Nyu-Yorkda Pediatriya Departamentində işləyib. Dr. Liao 2011-ci ildə Pediatriya üzrə Tədqiqat Assistant Professoru və 2014-cü ildə Nyu York Tibb Kollecində Pediatriya üzrə Assistant professoru oldu, burada onun əsas tədqiqatı RDEB üçün kök hüceyrə və zülal terapiyalarının preklinik inkişafı üzərində cəmləşib.
Müstəntiq: Professor Mitchell Cairo, Pediatriya kafedrasının dosenti və NYMC-də Pediatriya, Tibb, Patologiya, Mikrobiologiya, İmmunologiya, Hüceyrə Biologiyası və Anatomiya professoru.
Professor Mitchell Cairo hazırda Nyu-York Tibb Kollecinin (NYMC) Pediatriya Departamentində sədr müavini və professordur (işlədir). Onun əlavə cari rəhbər vəzifələrinə Uşaq Hematologiyası, Onkologiya və Kök Hüceyrə Transplantasiyası şöbəsinin müdiri, Böyüklər və Pediatrik BMT Proqramının Proqram Direktoru, Uşaq və Yeniyetmələrin Xərçəng və Qan Xəstəlikləri Mərkəzinin Direktoru, Tibbi və Elmi Direktoru daxildir. Westchester Tibb Mərkəzində (WMC) GMP Hüceyrə və Toxuma Mühəndisliyi Laboratoriyası, WMC Hematoterapiya Proqramının Tibbi Direktoru və WMC Yetkinlər və Uşaq Xərçəng Proqramının sədri. Dr. Qahirənin əlavə akademik təyinatlarına NYMC-də Tibb, Patologiya, Mikrobiologiya və İmmunologiya və Hüceyrə Biologiyası və Anatomiya və İctimai Sağlamlıq professoru olmaq daxildir.
"Xroniki iltihab və fibrozun RDEB olan xəstələrdə skuamöz hüceyrəli karsinomanın inkişafına kömək etdiyi yaxşı qəbul edilmişdir. Vücudumuzda təbii müdafiə sistemi olan iltihab reaksiyasının infeksiya və/və ya zədədən qorunduqdan sonra həll edilməsi nəzərdə tutulur, lakin RDEB olan xəstələrdə həll olunmur. Bunun əvəzinə, bu xəstələrdə arzuolunmaz xroniki vəziyyətə çevrilir. Beləliklə, araşdırmalarımız dermal mikromühitdəki dəyişikliklərə cavab olaraq dəridəki immun hüceyrələrin zamanla necə dəyişdiyini müəyyən etməyə kömək edəcək. Bu tədqiqat xroniki iltihabın mexanizmini başa düşməyə və RDEB olan xəstələrdə xroniki iltihabın və fibrozun müalicəsi və ya qarşısının alınması üçün yeni hədəfləri müəyyən etməyə kömək edəcəkdir."
Dr Yanling Liao
Qrant adı: RDEB-nin heyvan modellərində fibrozla əlaqəli fitri və adaptiv immun mexanizmlərin müəyyən edilməsi
İltihabın iki növü var, birincisi mikrob vasitəçiliyidir (məsələn, bakteriyaların olması), digəri isə mikrob orqanizmlərinin olmamasıdır ki, buna steril iltihab da deyilir. Steril iltihabın müəyyənedici xüsusiyyəti onun tez-tez xroniki iltihab prosesi və fibrozla nəticələnə bilməsidir. İlkin preklinik tədqiqatlarımıza əsasən, RDEB xəstələrinin steril iltihabla doğula və daha sonra kollagen 7 çatışmazlığı səbəbindən mikrob vasitəli iltihabla çaşqınlığa düşə bilərlər. Bu, EB ilə əlaqəli sistem problemlərini şübhə altına alır - daha çox yalnız dəri və selikli qişa ilə bağlı problem deyil. Davamlı və həll olunmamış iltihab daha sonra xroniki bir problemə, fibroza səbəb olur və nəticədə skuamöz hüceyrəli karsinomanın inkişafı ilə əlaqələndirilə bilər. Buna görə də bu erkən iltihab prosesinin mexanizmlərini başa düşmək vacibdir. Təklif olunan tədqiqatlar, steril şəraitdə hansı növ immun hüceyrələrin dəriyə sızdığını araşdırmaq üçün COL7A1 olmayan RDEB modelini əhatə edəcək.
Qrup həmçinin hansı molekulyar siqnalların onların infiltrasiyasına səbəb olduğuna, bir-biri ilə və dəri mikromühiti ilə necə qarşılıqlı əlaqədə olduğuna baxacaq. Bu nəticələrə əsasən, onlar xroniki iltihabın və fibrozun inkişafının qarşısını almaq üçün molekulyar siqnalların dayandırıla və ya yavaşlatıla biləcəyini araşdıracaqlar.
İki növ immun cavabın elementlərinin (anadangəlmə və adaptiv) hər ikisinin ağciyər və qaraciyər kimi bir çox orqan sistemlərində fibrozun yaranmasında mühüm rol oynadığı nümayiş etdirilmişdir. Bununla belə, RDEB-də xroniki iltihab və fibrozda onların rolu zəif başa düşülür.
Təklif olunan tədqiqatlar immun reaksiyaların ardıcıllığını və onların dəridə siqnal ötürülməsi ilə əlaqəsini araşdıraraq immun reaksiyanın irəliləməsini və dəyişməsini başa düşəcək.
Ümid olunur ki, siqnal yollarını təyin etməklə bu iş iltihab və fibrozla əlaqəli mexanizmləri aşkar edəcək, erkən müdaxilə və RDEB-də yeni və daha effektiv immun terapiyanın inkişafı üçün potensial hədəfləri müəyyən edəcəkdir.
İltihab bədənin infeksiya və/və ya zədələrə qarşı təbii müdafiə sistemidir. Bununla belə, bir çox tədqiqatlar göstərir ki, RDEB olan xəstələrdə dəri skuamöz hüceyrəli karsinomalar davamlı xroniki iltihabın olduğu yerlərdə yaranır. RDEB olan xəstələrin dərisi travmaya səbəb olan lezyonlar və mikrob kolonizasiyası ilə əlaqələndirilir. İltihabi reaksiyaların RDEB olan xəstələrdə arzuolunmaz xroniki vəziyyətə necə çevrildiyi aydın şəkildə aydınlaşdırılmamışdır. Bu araşdırmada biz aşkar etdik ki, şişlər əmələ gəlməzdən əvvəl də dermal hüceyrələr şiş böyüyən dəridə müşahidə edilənlərə bənzər şiş böyüməsini və metastazı dəstəkləyən xüsusiyyətlər nümayiş etdirir. Bu xüsusiyyətlərə enerjinin dəyişdirilmiş istifadəsi (Anaerob metabolizm), proliferativ epidermal hüceyrələr, gücləndirilmiş immun hüceyrələrin çoxalması və aktivasiyası, fibroblastların aktivləşdirilməsi, gücləndirilmiş angiogenez və s. daxildir. Məlumatlarımız göstərdi ki, RDEB dermal nişini (dermal mikromühit) dəstəkləyən bu şiş başlanğıcdan əvvəl qurulmuşdur. şiş transformasiyasını öyrənir və şiş inkişafını gecikdirmək və ya qarşısını almaq üçün RDEB olan şəxslər üçün bu dermal mikromühiti modulyasiya etmək üçün erkən müdaxilənin lazım olduğunu təklif edir.
Biz həmçinin dəridə iltihabın müxtəlif vasitəçilərini ölçdük və interleykin 1-i (IL-1α) anadangəlmə iltihab reaksiyalarını başlatan və xroniki iltihabı digər iltihablı sitokinlərlə (məsələn, IL-6 və TNF). IL-1α-nın RDEB fibroblastlarının fenotiplərinin dəyişdirilməsinə təsirini də təsdiq etdik. Tədqiqatlarımız göstərir ki, IL-1α-nın inhibe edilməsi və ya IL-1α-dan daha gec meydana çıxan digər sitokinlərə qarşı inhibitorlarla birlikdə effektiv antiinflamatuar terapevtik vasitələr kimi xidmət edə bilər. The Bu araşdırmanın nəticələri internetdə dərc olunub.
Tədqiqatımız RDEB siçan modellərində iltihab mexanizmini başa düşməyə yönəldilmişdir. RDEB siçanlarında fərdi hüceyrə tiplərində (epidermal hüceyrələr, dermal hüceyrələr, immun hüceyrələr, sinir hüceyrələri və dəridəki damar hüceyrələri kimi) ifadə olunan genləri araşdırdıq və onları sağlam siçanlar ilə müqayisə etdik. Biz bütün hüceyrələrin hipoksiyaya (daha az oksigen) dəri mühitinə cavab olaraq aerob qlikolizə doğru metabolik bir dəyişiklik etdiyini gördük. Təkmilləşdirilmiş qlikoliz xərçəng hüceyrələrinin görkəmli xüsusiyyətidir və xərçəng müalicəsi üçün hədəfdir. Hipoksiya səbəb olan siqnal və qlikoliz də RDEB-də terapevtik müdaxilə üçün hədəf ola bilər. RDEB-də RDEB-nin patoloji inkişafı ilə əlaqəli bəzi unikal gen ifadəsi və ya hüceyrə populyasiyaları da tapdıq. Mənfi rəy döngəsində olan bir neçə amilin artan ifadəsinə əsaslanaraq, RDEB dərisinin yaraların sağalmasını təşviq etmək üçün immun supressiv mühit yaratmaqla toxuma zərərini kompensasiya etməyə çalışdığını təsəvvür edə bilərik.
Bununla belə, bu, T hüceyrə funksiyasının azalması (şişdən yayınma mexanizmi olan T hüceyrələrində PD-1 ifadəsinin artması ilə nümayiş etdirildiyi kimi) və xərçəngin inkişafı riskinin artması bahasına başa gəlir. Digər tərəfdən, bu, RDEB-də T hüceyrə funksiyasını canlandırmaq üçün PD-1 blokadası üçün bir seçim açır. İltihaba cavab olaraq müxtəlif siqnal yollarının aktivləşməsi də var idi. Biz hansı amillərin hər bir yola vasitəçilik etdiyini və amillərin hansı anda ortaya çıxdığını və/və ya yox olduğunu müəyyən etməyə çalışırıq. Bu, bizə terapevtik müdaxilə üçün hədəflər verəcəkdir. İndiyə qədər terapevtik hədəf ola biləcək perspektivli amillərdən biri interleykin (IL)-1a-dır ki, onun səviyyəsi yeni doğulmuşlarda bütün digər iltihabi faktorlardan əhəmiyyətli dərəcədə yüksək idi və yaşla artmağa davam edirdi. Çox güman ki, RDEB-də bütün aşağıdakı iltihab şəlalələrini aktivləşdirən təhlükə siqnalıdır. Digər təhlükə siqnalı tam 3 (C3) adlı immun faktoru ola bilər. Bu amil yeni doğulmuş RDEB siçanlarının blister mayesində müəyyən edilmişdir və xərçənglə əlaqəli fibroblastlarda olan kimi oxşar xüsusiyyətləri paylaşan xüsusi fibroblast (dermal hüceyrələr) populyasiyasında yüksək şəkildə ifadə edilmişdir.
Gələcək tədqiqatlarımız IL1a və C3-ün bloklanmasının RDEB-də iltihabın bastırılmasına təsirini müəyyən edəcəkdir. (2022-ci il tərəqqi hesabatından.)