Skip to content

DEB qaşınmasının kök hüceyrələrlə müalicəsi (2022)

Bu layihə EB olan insanların həyat keyfiyyətinə böyük təsir göstərən qaşıntıları (EB olmayan insanların sümük iliyi hüceyrələrindən istifadə etməklə) anlamaq və azaltmaq məqsədi daşıyır.

Layihənin xülasəsi

Professor Con Makqratın ağ köynək geyərək kameraya gülümsəyərək çəkdirdiyi baş şəkli

Professor Jemima Mellerionun tünd qırmızı köynək və qara blazerdə başdan çəkilmiş şəkli teksturalı boz divarın qarşısında gülümsəyir.

Prof John McGrath və Prof Jemima Mellerio King's College, London, UK-də əvvəlcə qaşınmanı (PRUMEC) başa düşmək, sonra EB olmayan insanların sümük iliyi hüceyrələrinin qanına daxil olub-olmadığını yoxlamaq üçün bu iki hissəli layihə üzərində işləyirlər. EB qaşınma əlamətlərini azalda bilər (PRUSTEM). Layihə ilə insanların dərisi və qanı müqayisə ediləcək distrofik EB pruriginosa (dərinin xüsusilə qaşınmasına səbəb olan DEB-nin alt növü), müntəzəm DEB və ümumiyyətlə EB yoxdur və onlardan DEB-pruriginosa qrupundan hüceyrə terapiyası almadan əvvəl və sonra sorğu vərəqələrini doldurmalarını xahiş edin. Hüceyrə terapiyası işləyirsə, o, DEB xəstələri üçün gündəlik klinik qayğıya çevrilə bilər.

Maliyyələşdirməmiz haqqında

Tədqiqat rəhbəri Prof John McGrath və Prof Jemima Mellerio
Müəssisə St John Dermatologiya İnstitutu, Kings College, London, Böyük Britaniya
EB növləri DEB - alt tip pruriginosa (DEB-p)
Xəstə cəlb bəli
Maliyyələşdirmə məbləği

£497,360

Layihənin uzunluğu 2.5 il (Covid səbəbiylə uzadıldı)
Başlanğıc tarixi 2018 May
Debra daxili ID
McGrath 21

Proje detayları

PRUMEC tədqiqatına üç qrup insan cəlb edilib: DEB-pruriginosa olan insanlar və iki "nəzarət" qrupu: DEB (pruriginosa deyil) olan insanlar və EB olmayan könüllülər.

Üç qrupdan alınan dəri və qan nümunələrinin müqayisəsinin nəticələri, qaşınma üçün qanda deyil, dəridə olan immun sisteminin reaksiyalarının (iltihab) olduğunu irəli sürdü. Bu iltihab iki əsas növdən ibarət idi, biri ekzemada, digəri isə psoriazda iştirak edirdi və bu, bu şərtlər üçün dərmanların EB qaşınmasını müalicə etmək üçün effektiv şəkildə dəyişdirilə biləcəyini təklif edirdi.

Tədqiqatçılar bu dərmanların EB-də işlədiyini sübut etmək üçün klinik sınaqlar keçirməyi planlaşdırırlar ki, gələcəkdə onlar EB-nin həyat keyfiyyətini yaxşılaşdırmaq üçün lisenziyalaşdırılsın və müntəzəm olaraq istifadə olunsun.

Tədqiqatçılar rəy dərc etdi 2021-ci ildə British Association of Dermatology jurnalında, eləcə də “ başlıqlı məqalədə bəzi nəticələrResessiv distrofik epidermoliz bülloza yaralı dərinin transkriptomik profili yaraların sağalmasını yaxşılaşdırmaq üçün dərmanların təkrar istifadəsi imkanlarını vurğulayır.".

Tədqiqat rəhbərləri:
Prof John McGrath MD FRCP FMedSci London Kral Kollecində Molekulyar Dermatologiya professoru və Genetik Dəri Xəstəlikləri Bölməsinin rəhbəri, həmçinin Londondakı Guy və St Thomas NHS Foundation Trust Dermatologiya İnstitutunda baş məsləhətçi dermatoloqdur. O, əvvəllər DEBRA tərəfindən maliyyələşdirilən kiçik EB tədqiqatçısı olub və 25 ildən artıq EB tədqiqatı üzərində işləyib. İndi o, EB ilə yaşayan insanlar üçün daha yaxşı müalicəyə səbəb ola biləcək gen, hüceyrə, zülal və dərman müalicəsini inkişaf etdirmək üçün bir neçə Milli və Beynəlxalq layihələrə rəhbərlik edir və əməkdaşlıq edir.

Professor Jemima Mellerio Məsləhətçi Dermatoloq və St John Dermatologiya İnstitutunun professoru, Guy və St Thomas NHS Foundation Trust. O, EB və digər genetik dəri xəstəlikləri sahəsində klinik olaraq 20 ildən çox işləyir, həmçinin müxtəlif EB növlərinin molekulyar əsaslarına baxan tədqiqat fonuna və fibroblast və mezenximal stromal hüceyrə terapiyası kimi EB üçün daha yeni müalicələrə dair klinik sınaqlara malikdir. O, EB-nin bütün növləri üçün daha effektiv müalicə üsullarını inkişaf etdirmək üçün bu işi davam etdirməyə həsr etmişdir.

“EB olan insanlarda ən narahatedici simptomlardan biri qaşınmadır. Hal-hazırda biz qaşıntıya səbəb olan şeylər haqqında az şey bilirik və onu necə müalicə etmək barədə daha az şey bilirik. Biz qaşınma üzərində işləmək üçün DEBRA maliyyəsini almaqdan məmnunuq. Biz EB pruriginosa adlı EB-nin çox qaşınan forması olan insanları öyrənəcəyik. Biz həmçinin venadaxili sümük iliyi hüceyrələrinin klinik sınaqlarını keçirməyi planlaşdırırıq ki, ümid edirik ki, qaşıntıları azaldacaq və EB dərisini yaxşılaşdıracaq.

Professor John McGrath

Qrantın adı: Epidermoliz bülloza Pruriginosa (PRUMEC – PRUSTEM) olan yetkinlərdə qaşınma zamanı venadaxili yeridilmiş allogen mezenximal stromal hüceyrələrin erkən effektivliyinin qiymətləndirilməsi.

Bu tədqiqat qrantı iki mərhələyə bölünür - PRUMEC və PRUSTEM.
Mərhələ 1 – PRUMEC Distrofik epidermoliz bülloza pruriginosa olan yetkinlərdə qaşınmanın (qaşınmanın) Case-nəzarət mexaniki tədqiqi.
Mərhələ 2 – PRUSTEM – Epidermoliz bülloza Pruriginosa olan yetkinlərdə qaşınma zamanı venadaxili yeridilmiş allogen mezenximal stromal hüceyrələrin erkən effektivliyinin qiymətləndirilməsi.

mücərrəd
Bu tədqiqat epidermoliz büllozunda (EB) qaşınma haqqındadır. Biz bilirik ki, qaşınma ümumi və narahatedici bir simptomdur və qaşıntıya daha yaxşı nəzarət etmək EB ilə yaşayan insanlar üçün mühüm tədqiqat prioritetidir. Hal-hazırda, EB-də dərinin niyə qaşınması başa düşülmür və biz bilirik ki, əksər müasir müalicələr xüsusilə təsirli deyil.
Hüceyrə terapiyasının bir formasının əvvəlki klinik sınaqları heç bir əlaqəsi olmayan sağlam donorlardan sümük iliyi hüceyrələrini (mezenximal stromal hüceyrələr, MSC) götürdü və onları resessiv distrofik EB olan uşaqlara və böyüklərə vena vasitəsilə infuziya etdi; bu sınaqlar EBSTEM və ADSTEM adlandırıldı və hüceyrələrin təhlükəsiz olduğunu və əksər insanlarda hüceyrə infuziyalarının yaraların sağalması, dəri ağrısı və qaşınma üçün müsbət faydaları olduğunu göstərdi.

Bu layihə əsas mexanizmləri araşdıracaq və EB-də qaşınma üçün potensial müalicə iki mərhələyə bölünəcək: PRUMEC və PRUSTEM.

Mərhələ 1 – PRUMEC

Bu, tədqiqatdan sonra qrupların fərqli nəticələrinin olub-olmadığını müəyyən etmək məqsədi daşıyan bir vəziyyətə nəzarət araşdırmasıdır (2 və ya daha çox qrupu əhatə edən müşahidə araşdırması növü). Bu, mexaniki bir araşdırma olduğundan, tədqiqatın qaşınma (qaşınma) arxasında olan bioloji prosesləri anlamaq və bunun üçün müalicə hədəflərini müəyyən etmək məqsədi daşıyır.
Bu tədqiqat qaşınmanın əsas mexanizmlərini öyrənməyi nəzərdə tutduğundan, 3 fərqli qrup olacaq:

  1. Dəri və qan nümunələri götürüləcək və müqayisə ediləcək distrofik epidermoliz bülloza pruriginosa (DEB-P) olan 10-30 yetkin,
  2. DEB qeyri-pruriginosa alt tipi (DEB-NP) olan 10-30 böyüklər və
  3. Nəzarət qrupları olaraq 10-30 sağlam könüllü.

İşə götürülmüş xəstələr yaş, cins, etnik mənsubiyyət, EB şiddəti, biopsiya vaxtı və biopsiya yerinə əsaslanaraq, mümkün olduğu qədər praktiki və maddi-texniki cəhətdən mümkün olduğu qədər uyğunlaşdırılacaq. 12 ay ərzində hər qrupdan anketlər, həmçinin qan və dəri nümunələri götürüləcək. Bu, qruplar arasında müqayisə aparmağa imkan verəcək.

Mərhələ 2 – PRUSTEM (Faza I/II sınaq)

Bu mərhələ PRUMEC-in tamamlanmasından sonra olacaq, burada qeydiyyata alınmış DEB-P xəstələrinin alt qrupuna PRUMEC-in nəticələrindən asılı olaraq dərman preparatı veriləcək. Qan testləri, sorğu vərəqələri və biopsiya təkrarlanacaq və PRUMEC tədqiqatında olduğu kimi aparılacaq və birinci mərhələdə aparılan ilkin qiymətləndirmələrlə müqayisə ediləcək.

Dərman EB pruriginosa olan 10-a qədər böyüklərin hər birinə 3 MSC infuziyasını qəbul edəcəyi hüceyrə terapiyası şəklində olacaq. Bu iş əvvəllər EB-də sınaqdan keçirilmiş Leuven Qotur Şkalası adlı ətraflı qiymətləndirmə sistemindən istifadə edərək qaşıntını ölçəcək. Hüceyrə terapiyası tətbiq edildikdən sonra dəri və qan tədqiq ediləcək və hüceyrələrin qaşınmanı azaltmaqda necə işləyə biləcəyini araşdırmaq və əvvəllər alınan nəticələrlə müqayisə etmək lazımdır.

Nəticələr həmçinin DEB – NP olan 10 nəfərin və PRUMEC tədqiqatından EB olmayan 10 nəzarət subyektinin qanı ilə müqayisə ediləcək. Bu şəxslər MSC hüceyrə terapiyası almayacaqlar, lakin onların nümunələri ilk növbədə çox qaşınan EB pruriginosa səbəb olanı tapmaqda faydalı olacaq.

Bu işin ümumi məqsədi (a) EB pruriginosa-da (və potensial olaraq EB-nin digər formalarında) qaşınmaya səbəb olan şeylər, (b) MSC-lərin venadaxili infuziyalarının EB pruriginosa olan insanlar üçün faydalı müalicə təklif edib-etməməsi və (c) haqqında anlayışı yaxşılaşdırmaqdır. ) MSC-lər EB pruriginosa-da qaşınmanın azaldılmasında necə işləyir. Ümid edilir ki, EBSTEM, ADSTEM və PRUSTEM/PRUMEC-in birgə nəticələri DEB (və potensial olaraq EB-nin digər formaları) olan insanlar üçün hüceyrə terapiyasının bu formasının potensial faydalarını müəyyən edəcək və bir hissəsi kimi MSC hüceyrə terapiyasının inkişafına təkan verəcək. DEB üçün gündəlik klinik baxım.

PRUMEC: Distrofik epidermoliz bülloza pruriginosa olan yetkinlərdə qaşınmanın vəziyyətə nəzarət mexanizmi.

Qaşınma epidermoliz büllozası (EB) olan insanların ən vacib problemlərindən biridir. EB-nin (DEB) distrofik alt tipində xüsusilə tez-tez və ağırdır. Son iki onillikdə adi dəri vəziyyətlərində qaşınma mexanizmləri ilə bağlı geniş araşdırmalar aparılmışdır ki, bu da bizim anlayışımızı və buna görə də bunun üçün effektiv müalicə üsullarını inkişaf etdirmək qabiliyyətimizi artırmışdır. Bununla belə, DEB-də qaşınma eyni dərəcədə öyrənilməmişdir və ən əsası, onu effektiv şəkildə azalda və ya dayandıra bilən müalicələr bu qrup üçün mövcud deyil. Buna görə də, pruriginosa kimi tanınan DEB-nin həddindən artıq qaşınma alt növündə qaşınmaya nəyin səbəb olduğunu öyrənmək məqsədi ilə bir tədqiqat işi təşkil etdik. Bizim son məqsədimiz qaşıntıları aradan qaldırmaq üçün dərmanlarla hədəf ala biləcəyimiz və bloklaya biləcəyimiz yolları müəyyən etmək idi.

Bu tədqiqat üçün biz iştirakçıları üç qrupa cəlb etdik: DEB pruriginosa (DEB-P) olan insanlar, həmçinin dəri qaşınması olmayan DEB olan iki "nəzarət" qrupu və heç bir dəri və ya digər tibbi vəziyyəti olmayan insanlar (sağlam könüllülər, HV) . Təcrübələr zamanı qruplar arasında görünən fərqlərin qruplar arasında bu parametrlərin heç birindəki fərqlərdən qaynaqlana bilməyəcəyinə əmin olmaq üçün nəzarət qruplarındakı iştirakçılar yaş, cins və etnik mənsubiyyətə görə mümkün qədər yaxından DEB-P iştirakçılarına uyğunlaşdırıldı. qruplar. Hər bir iştirakçı bizimlə 2-3 tədqiqat səfərini tamamladı. Bu müddət ərzində biz EBDASI kimi tanınan baldan istifadə edərək iki DEB qrupunda EB şiddətini və dərəcəsini qiymətləndirdik və DEB iştirakçılarından EB-nin onların həyat keyfiyyətinə (QoL) təsiri ilə bağlı anket doldurmalarını istədik. DEB-P iştirakçıları həmçinin Leuven Qaşıntı Şkalası (LIS) və 5D şkalası kimi tanınan şiddət, tezlik və müddət kimi qaşınmanın aspektlərini qiymətləndirən iki təsdiqlənmiş tərəzi tamamladılar. Biz bütün iştirakçılardan qan nümunələri və bizim üçün xoşbəxt olan iştirakçılardan dəri biopsiyası götürdük. İltihabın markerlərini ölçmək və iştirakçıların atopiya, qaraciyər və ya böyrək funksiyası anomaliyaları kimi qaşınmaya səbəb ola biləcək digər problemlərin olmadığından əmin olmaq üçün qanlarda skrininq testləri aparıldı. DEB-P və DEB-NP iştirakçılarından dəri nümunələri dərinin həm təsirlənmiş (lezyonlu), həm də təsirlənməmiş (lezyonsuz) sahələrindən götürülüb.

Daha sonra genlərin və zülalların ifadə səviyyələrini müəyyən etmək üçün həm qan, həm də dəri üzərində bir sıra təcrübələr etdik. Bu səviyyələr daha sonra DEB-P və iki nəzarət qrupu arasında müqayisə edildi.

Nəticələr əsasında bir sıra nəticələr çıxarıldı.

Tədqiqat zamanı aydın oldu ki, DEB-P olan insanlar üçün qaşınma yalnız dərinin təsirlənmiş (qırmızı, qabarcıq və ya yaralı) sahələri ilə məhdudlaşır. Bu, qaşınmanın sistemli bir səbəbinin olmadığını, əksinə onu təhrik edən proseslərin dəri ilə, xüsusən də dəri lezyonları ilə məhdudlaşdığını göstərən fundamental bir müşahidədir.

Qandakı iltihab markerləri, DEB-P dərisində qaşınmayan DEB ilə müqayisədə daha şiddətli iltihab olduğunu göstərir, çünki biz dəriyə çılpaq gözlə və ya mikroskop altında baxarkən də qiymətləndirə bilərik.

DEB-P-də xəstəliyin şiddəti və QoL-ə təsiri artır. Şiddətli qaşınma insanların yuxusuna, sosial həyatına və gündəlik fəaliyyətlərinə çox təsir etdiyi üçün bu tapıntıların səbəbi ola bilər, dərini qaşımaq isə yeni qabarcıqlara və yaralara səbəb olur.

Maraqlıdır ki, qaşınmanın intensivliyi DEB-P fərdlərinin qan dövranında iltihab markerlərinin səviyyələri ilə mütənasib idi və bu, qaşınma və dəri iltihabı arasında sıx əlaqə olduğunu göstərirdi. Bu o deməkdir ki, əgər biz DEB olan insanların dərisindəki iltihabı öyrənməyə diqqət yetirsək, bu, çox güman ki, qaşınmanı başa düşməyimizə kömək edəcək və buna görə də qaşınmanı uğurla müalicə edəcəyik.

Hüceyrə və molekulyar səviyyədə daha spesifik tapıntılara keçərək, qanda apardığımız tədqiqatlar göstərdi ki, bir çox iltihab vasitəçiləri nəzarətlərlə müqayisədə DEB-P-nin qan dövranında yüksəlmir. Bu o deməkdir ki, ya avadanlıqlarımız orada olan fərqləri aşkar etmək üçün hələ kifayət qədər həssas deyil, ya da iltihab dəri ilə məhdudlaşır və dövriyyəyə əhəmiyyətli dərəcədə sıçramır. Buna uyğun olaraq, qruplar arasında qanda gen ifadə səviyyələrində əhəmiyyətli fərqlər yox idi. Bununla belə, qandakı müxtəlif zülalların ümumi ölçmələri, qan laxtalarının meydana gəlməsində iştirak edən trombositlər kimi tanınan qan hüceyrələrinin hər iki nəzarət ilə müqayisədə DEB-P-də aktivləşdiyini göstərir. Lakin bu fenomen DEB-P üçün spesifik deyil və dərinin iltihablı və qaşındığı digər şərtlərdə təsvir edilmişdir.

Bu tədqiqatın ən mühüm tapıntıları DEB-P fərdlərinin təsirlənmiş dərisi ilə eyni şəxslərdə yaxın ərazilərdən götürülmüş təsirlənməmiş dəri ilə, həmçinin DEB-NP və HV-dən götürülmüş eyni ərazidən biopsiyaların müqayisəsindən əldə edilmişdir. Birincisi, DEB-P adamlarının təsirlənməmiş, qaşınmayan dərilərində gen və zülal ifadəsi DEB-NP və HV-nin sağlam dərisindəki ilə çox oxşar idi. DEB-P dəri lezyonlarını DEB-P, DEB-NP və HV-dən normal görünən dəri ilə müqayisə etdikdə fərqlər göründü. Xüsusilə, DEB-P lezyonlarında immunitetlə əlaqəli bir neçə yolun həddindən artıq aktiv olduğu aşkar edilmişdir. Onların dərilərində immun sisteminin reaksiyasında iki fərqli yol üstünlük təşkil edirdi. Bu yollarda (yaxud “iltihab şəlalələri” adlanan) bir neçə molekul iştirak edir, onların bəzilərini bioloji dərmanlar kimi tanınan yeni nəsil, yüksək hədəflənmiş dərmanlarla bloklaya bilərik. Bu dərmanlar artıq klinik praktikada ekzema və psoriaz üçün istifadə olunur və kifayət qədər təhlükəsiz hesab olunur. Bioloji preparatlar ənənəvi olaraq EB müalicəsinin bir hissəsi olmamışdır, lakin bu tədqiqatın nəticələri onların distrofik EB olan insanların dərisində iltihabı və buna görə də qaşıntıları azaltmaqda faydalı ola biləcəyinə inanmaq üçün yaxşı əsas verir. Araşdırmamızın növbəti mərhələsində biz bu agentlərdən bəzilərini DEB-də sınaqdan keçirəcəyimiz klinik sınaqları planlaşdırırıq. Ümid edirik ki, bu dərmanları klinik şəraitdə DEB olan insanlar üçün müntəzəm olaraq əlçatan etməyə imkan verəcək sübutlar hazırlayacağıq. (2022-ci ilin yekun tərəqqi hesabatından.)

Şəkil kreditləri: Itch 02, Orrling və Tomer S. Creative Commons CC BY-SA 3.0 altında lisenziyalıdır.