Epidermoliz bülloza (EB) və gen terapiyasında genetikanın rolu
Bulloza epidermoliz (EB) bədənimizdəki hüceyrələrə müəyyən dəri zülallarını istehsal etmək üçün kodlaşdırma təlimatları verən bir genin DNT ardıcıllığında dəyişikliklər nəticəsində yaranan genetik bir vəziyyətdir. Zülal növlərinə keratinlər, kollagenlər, lamininlər və inteqrinlər daxildir ki, bunlar da xarici və daxili dəri təbəqələrinin infeksiyaya və ətraf mühitə qarşı bütöv, qoruyucu bir baryer yaratmaq üçün birləşməsi üçün müxtəlif rol oynayır.
Bu genlərdən biri DNT ardıcıllığında (mutasiya kimi tanınır) xüsusi dəyişiklik və ya xəta ehtiva etdikdə onun kodlaşdırdığı dəri zülalı qüsurlu və ya əskik ola bilər və dəri təbəqələrinin yapışmasında öz rolunu yerinə yetirə bilməyəcək. İndiyədək EB-yə səbəb ola biləcək 20 gendə çoxlu müxtəlif mutasiyalar aşkar edilib və gələcəkdə daha çox gen və mutasiya aşkar oluna bilər.
İnsanların DNT və xromosom adlanan zülaldan ibarət 25,000 çubuqvari strukturda hər bir hüceyrənin idarəetmə mərkəzinə (nüvə adlanır) qablaşdırılan cəmi 46-ə qədər müxtəlif genin olduğu təxmin edilir. İnsan Genomu termini cüt-cüt düzülmüş 25,000 xromosomda paketlənmiş 46 genin tam dəstini təsvir etmək üçün istifadə olunur. Bu xromosom cütlərindən iyirmi ikisi avtonom və ya cinsi olmayan xromosomlar kimi tanınır, üstəlik bir fərdin cinsini təyin edən genləri daşıyan əlavə bir cüt var (qadının iki X xromosomu və bir kişidə bir X və bir Y xromosomu var).
İstənilən anda DNT ardıcıllığımızda çoxlu kiçik dəyişikliklər var və adətən bu dəyişikliklər normal protein funksiyasına heç bir təsir göstərmir və ya xəstəliyə səbəb olmur. Bununla belə, spesifik DNT mutasiyaları bəzən EB kimi genetik şərtlərə səbəb ola bilər. Hər bir xəstədə dəqiq DNT mutasiyasını və nasaz geni tapmaq üçün laboratoriya analizi lazımdır ki, bu da onlarda EB növünü dəqiq diaqnoz etməyə kömək edə bilər.
İnsanlar EB-ni necə əldə edirlər?
EB adətən irsi genetik vəziyyətdir, yəni bir və ya hər iki valideyndən uşaqlarına keçə bilər.
İnsan hüceyrələrindəki hər bir genin iki bir az fərqli versiyası və ya surəti var (elmi termin "allellər "dir). Hər birimizdən bir gen surəti miras qalır. Valideynlərimiz və ya bacı-qardaşlarımızla eyni görünməməyimizin səbəbi, gen surətlərini miras almadan əvvəl xromosomlarımızın kart dəsti kimi qarışdırılması və genetik materialın mübadilə edilməsidir. Bu bioloji proses genetik rekombinasiya adlanır . Bu, valideynlərimizin bədənlərində iki əvəzinə yalnız bir gen surətinə malik olan yumurta və ya sperma hüceyrələri 23 xromosoma yığıldıqda baş verir.
Yumurta və sperma hüceyrəsi gübrələmə adlanan prosesdə birləşdikdə və körpə inkişaf etməyə başlayanda, hər bir cüt 23 xromosomdakı genlər qarışdırılır və 46 xromosomun tam dəstini təşkil etmək üçün mübadilə edilir, lakin DNT təlimatlarının yeni kombinasiyası ilə valideynlərdən hər hansı birində olan xüsusiyyətlərdən fərqlənən unikal bir insan yaratmaq.
Ailənin EB tarixi bu vəziyyətin ardıcıl nəsillərə necə ötürüldüyü barədə mühüm ipucu verə bilər. Bu məlumat təsirə məruz qalan və risk altında olan ailə üzvləri üçün genetik testlərlə bağlı qərarların qəbul edilməsi üçün istifadə edilə bilər.
EB-yə səbəb olan gen mutasiyaları cinsi olmayan (autosomal) xromosomlarda yerləşən genlərdə olur və üç nümunədən birində miras alına bilər:
- Dominant
- Resessiv
- De novo
Dominant miras
Əgər EB dominant şəkildə miras alınırsa, o zaman qüsurlu genin bir nüsxəsi bir valideyndən ötürülür, digər valideyndən miras qalan ikinci gen nüsxəsi isə normaldır.
Qüsurlu gen nüsxəsini daşıyan valideyn adətən özlərində EB simptomlarına malikdir və hər hamiləlik üçün uşağının EB inkişaf etdirmə ehtimalı 50% (1-də 2) olur.
Ailələrdə dominant şəkildə irsi keçən EB növləri, adətən, təsirlənmiş fərdlərdə resessiv şəkildə irsi keçənlərə nisbətən daha az ağır simptomlara səbəb olur. Sadə EB dominant şəkildə irsi keçən EB-nin ən çox yayılmış yüngül-orta dərəcəli növüdür.
Distrofik EB ya dominant, ya da resessiv şəkildə irsi olaraq ötürülə bilər.
Resessiv miras
Əgər EB resessiv şəkildə miras alınırsa, onda heç bir valideyndə EB-nin görünən əlamətləri və ya simptomları yoxdur, lakin onların hər ikisi DNT mutasiyası olan qüsurlu genin surətinə malikdir və daşıyıcı kimi tanınır.
Hamımızda hər genin iki nüsxəsi olsa da, bəzən normal şəkildə fəaliyyət göstərə bilən kifayət qədər zülal yaratmaq üçün müəyyən bir genin yalnız bir işçi nüsxəsi tələb olunur ki, bu da daşıyıcıların niyə tez-tez vəziyyətin görünən simptomlarını göstərmədiyini izah etməyə kömək edir.
EB irsiyyətinin resessiv modelini göstərən ailələrdə EB ilə doğulan bir uşaq üçün onlar hər iki valideyndən genin səhv və ya işlək nüsxəsini miras almalı olacaqlar. EB-li uşağın doğulması adətən bu hallarda tamamilə gözlənilməz olur, çünki valideynlərdə simptomlar yoxdur və onlar səhv bir gen daşıdıqlarını bilmirlər.
Bir genetik mütəxəssis ailədə EB irsiyyətinin resessiv modelini müəyyən etdikdə, hər bir sonrakı hamiləlik üçün uşaqda EB inkişaf riskinin 1-də 4 (və ya 25%) olacağını proqnozlaşdıra bilər. Doğulan uşaqda xəstəliyin olmama ehtimalı 3-də 4-də (75%), uşağın daşıyıcı olma ehtimalı isə 1-də 2-də (50%) olacaq.
Resessiv irsi EB növləri adətən təsirlənmiş fərdlərdə dominant irsi tiplərə nisbətən daha ağır simptomlara səbəb olur. Bu nümunədə miras qalan EB-nin əsas növləri bunlardır:
- Qovşaq EB
- Kindler EB
- Distrofik EB
De Novo miras
Bəzən EB, ailəsində bu xəstəlik tarixçəsi olmayan bir şəxsin DNT-sində təsadüfən ortaya çıxan tamamilə yeni bir mutasiya nəticəsində yaranır. Buna de novo irsi deyilir və qüsurlu gen nüsxəsinin valideynlərindən bir şəxsə ötürülmədiyi deməkdir. Bununla belə, qüsurlu geni daşıyan ailə üzvünün onu uşaqlarına ötürmə ehtimalı 2-də 1-dir (50%).
Gen terapiyası
Gen terapiyası, insanın simptomlarından məsul olan genlərindəki səhvləri düzəltmək yolu ilə genetik şərtləri müalicə etmək üsuludur. Bu, fərdi simptomların özlərini müalicə etməkdən fərqlidir.
Gen terapiyası işləyən genlər yaratmaq və onları genin çatışmadığı və ya pozulduğu hüceyrələrə yerləşdirmək üçün virus və bakteriyaların təbii proseslərindən istifadə edir.
Bu, ya genetik korrektələr etmək üçün bir insanın hüceyrələrindən nümunə götürərək, sonra onları geri qaytarmaqla (buna ex vivo deyilir) və ya işçi genini bədənindəki hüceyrələrə yerləşdirən bir inyeksiya və ya gellə birbaşa müalicə etməklə edilə bilər (bu, in vivo adlanır).
Hüceyrələrimizə yeni genlərin daxil olması çətin ola bilər, lakin yeni, düzgün gen bir insanın hüceyrələrinə daxil edildikdən sonra hüceyrə tərəfindən çatışmayan zülalın istehsalına başlamaq üçün istifadə edilə bilər.
Viruslar tez-tez hüceyrələrə yeni genlər qoymaq üçün istifadə olunur, çünki təbii olaraq bunu edirlər. Gen terapiyası virusun özünü çoxalma qabiliyyətini aradan qaldıraraq onu zərərsizləşdirir. Bizi xəstə etmək üçün hüceyrələrimizə qoyacağı genləri bizi sağlam edəcək yeni bir genlə əvəz edərək virusu faydalı edir. Genləri hüceyrələrimizə daxil etməyin başqa bir yolu onları yağ və ya proteinlə örtməkdən ibarətdir. Genlər öz-özünə günəş işığı və fermentlər adlanan təbii zülallar tərəfindən asanlıqla məhv edilir.
Hüceyrələrimizə daha böyük və ya kiçik genlər (daha uzun və ya daha qısa protein reseptləri) yerləşdirmək üçün müxtəlif viruslar istifadə olunur.
Bu viruslar bizi xəstə edə bilməmələri üçün dəyişdirilib, lakin gen terapiyası üçün istifadə olunan virus növündən qaynaqlanan bir xəstəlik ola bilər. Bu o deməkdir ki, bu tip virusdan istifadə edərək in vivo terapiyaya immun reaksiya verə bilərik. Əgər in vivo gen terapiyası təkrarlanarsa, immun reaksiyamız da ola bilər. İmmunitet sistemimiz gen terapiyası virusunu hüceyrələrimizə yeni geni çatdırmadan əvvəl məhv edərsə, gen terapiyası bədənimizdə o qədər də yaxşı işləməyəcək.
Bəzən immunitet sistemimiz yeni, düzgün proteinə mikrob kimi reaksiya verir. Tədqiqatçılar gen terapiyasının immun reaksiyaya səbəb olmadığını yoxlamalıdırlar.
Bəzi gen terapiyası növləri tək müalicə olmağı hədəfləyir, digərləri isə təkrar tətbiqlər tələb edir.
Dəri davamlı olaraq yenilənir. Köhnə dəri hüceyrələri ölür və soyulur və yeni hüceyrələr onları əvəz edir. Yeni hüceyrələr, hüceyrələrin böyüdüyü dərinin dərinliyindən gəlir, bütün genlərinin yeni bir nüsxəsini yaradır, sonra davamlı olaraq yeni, əvəzedici dəri hüceyrələri yaratmaq üçün təkrar-təkrar ikiyə bölünür.
Gen terapiyası ilə onlara yeni genlər daxil edilmiş hüceyrələr təbii olaraq öləcək və yeni hüceyrələrlə əvəz olunacaq, beləliklə gen terapiyasının təkrarlanması lazım ola bilər. Yeni gen yalnız xromosomlarımızdan birinin bir hissəsinə çevrildiyi təqdirdə yeni hüceyrələrə kopyalanacaq. Buna inteqrasiya deyilir.
Xromosomlar hüceyrələrimizin dərinliklərində basdırılmış uzun DNT parçalarıdır və genlərimizin hər biri bu xromosomlardan birinin bir hissəsidir. Hər bir geni bədənimizin əmələ gətirdiyi zülallardan birini hazırlamaq üçün “resept” kimi düşünsək, hər bir xromosom bir resept kitabı kimidir. Yeni reseptin resept kitablarından birinə yapışdırılması onun kopyalanacağı deməkdir.
Bəzi gen terapiyaları yeni geni bir xromosoma inteqrasiya edəcək, bəziləri isə olmayacaq. Bu, simptomları idarə etmək üçün müalicənin nə qədər davam edəcəyini dəyişə bilər.
Yeni bir gen inteqrasiya olunarsa, onun digər genlərin heç birini kəsməməsi və işləməsini dayandırmaması vacibdir. Təsəvvür edin ki, təsadüfən yeni resepti başqa reseptin bir hissəsinə yapışdırırsınız. Tədqiqatçılar əmin olmalıdırlar ki, gen terapiyası başqa heç bir mövcud gendə səhvlərə səbəb olmayacaq.
Gen tənzimləmə
Gen redaktəsi bakteriyaların özlərini viruslardan qorumaq üçün istifadə etdiyi təbii üsullara əsaslanan gen terapiyasının bir növüdür. Bu barədə daha ətraflı burada oxuya bilərsiniz.
Hüceyrələrə yeni, işlək bir genetik resept təqdim etmək əvəzinə, onların çatışmayan zülalını yarada bilməsi üçün, gen redaktəsi insanın öz reseptini düzəltmək üçün mövcud, pozulmuş geni düzəltməyin bir yoludur.
Prosesin başqa genlərə yeni səhvlər gətirə biləcək heç bir yerdə dəyişiklik etməməsi vacibdir. Yumurta və ya sperma hüceyrələrində heç bir dəyişiklik edilməməsi də vacibdir ki, bu da uşağın razılıq vermədiyi genetik dəyişikliklərlə doğulması deməkdir.
Gen redaktəsi in vivo (bədən daxilində) müalicədən çox ex vivo (bədən xaricində) gen terapiyası kimi həyata keçirilir. İnsanın öz kök hüceyrələri toplana, genetik səhvləri düzəldilə və onlara qaytarıla bilərdi.